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用二氧化碳代替氧气：裸2鼠如何预防惊厥发作



地球上到处都是奇妙的生物，每种生物都有其独特的特征。这些特征中的大多数已为我们所熟知，但是有一些成为真正的发现，即使最有经验的动物学家也感到惊讶。今天，我们看一项研究，其中科学家发现裸mole鼠不但可以忍受空气中高水平的二氧化碳，而且实际上需要它。这种非标准需求的原因是什么，挖掘者的需求有什么好处，这项研究如何帮助现代医学？我们将在科学家的报告中找到这些问题的答案。走。

学习基础


尽管裸露的from鼠（Heterocephalus glaber）的外观远非理想之美，但它拥有许多其他哺乳动物羡慕的惊人才能。

裸mole鼠生活在东非地区，尤其是在肯尼亚，埃塞俄比亚和索马里的干旱大草原和半沙漠地区。顾名思义，它们生活在地下，吃着植物的地下部分，即根，鳞茎，块茎等。奇怪的是，挖掘机根本不喝水，而是从食物中获取必要的液体。


乍看之下，痣鼠身上的皮肤是多余的，这为他在菌落狭窄的通道中提供了更舒适的运动。

挖掘机的地下隧道形成了真正的迷宫，其总长度可达到5 km。在施工过程中，挖掘机由5至6人组成的团队：第一个人使用长的门齿将隧道打断，并在其后方耙开地面；土地从一个人转移到另一个人，以清理隧道。挖掘机的角色会定期移交给旅中的另一个人。一年中，挖掘机最多可将4吨土地抛到地面。考虑到隧道的直径通常不超过5厘米，这确实很多。

这种社交功能还不止于此。像蜜蜂一样，挖掘机也有自己的女王-一个雌性产生的后代，以及2-3个雄性为其受精的雄性。其余个体虽然在生理上有能力，但不会产生后代。他们的主要任务是扩大殖民地并保护其亲属。建造者和士兵的划分是基于个人的大小（较大的人成为士兵）。


女皇后裔被后代包围。

裸mole鼠的出现非常不寻常。只是说，在人群中丢失它会成问题。但是，这是由于生活方式和栖息地所致。挖掘机的尺寸相当适中：机身长度不超过10厘米，尾巴不超过4厘米，重量不超过35克。雌性体重更重-最多80克。除爪子之间的浓密毛发外，挖掘机没有羊毛，这可以帮助他们进行挖掘。考虑到挖掘隧道是一项至关重要的活动，因此肌肉的结构也已适应-挖掘者体重的25％以上落在了他们在挖掘时使用的颚上。

同样，在给定栖息地的情况下，挖掘者的视力极差也就不足为奇了，但是他们听到很好的声音，他们正在积极地用于个人之间的通信中，发出了18种以上的声音信号。

对于科学家而言，裸mole鼠已成为自然界的真正谜团。首先，他们没有患癌症（仅记录2例）。其次，它们的寿命约为30年，对于啮齿动物而言，这是难以置信的寿命（普通小鼠的寿命可达1.5年）。

挖掘机将一生都花在地下，适应了空气中高含量的CO 2。以前，人们认为这是他们的气体交换功能结束的地方，但事实并非如此。在我们今天正在考虑的工作中，科学家发现挖掘机实际上需要增加空气中的CO 2。

该物种的所有上述特征的基础可以被称为善意。挖掘机生活在殖民地，他们有一个女王，他们共同照顾后代，等等。在这里添加栖息地，就会出现许多需要通过适应解决的问题，特别是食物的分配和空气中高含量的CO 2。


一段讲述挖掘者社交生活特征的视频。

挖掘机是冷血的，因此环境温度对他们而言是极其重要的指标。在他们的地下殖民地，温度（19–28°）低于其热中性（31–34°）。当个体在热中性温度下聚集在同一菌落区域时，O 2的消耗和代谢需求随个体数量的增加而降低。这可能是由于该物种缺乏通风（由高碳酸血症即CO 2中毒引起）引起的。因此，大量个体在菌落的小空间中的积累对于温度调节和节能非常有用。

挖掘机适应增加的CO 2空气在极端高碳酸血症下的存活时间长，在这种情况下典型的行为和呼吸反应的缺乏，神经间隙连接（细胞间接触）对CO 2的敏感性降低以及对某些酸的敏感性降低都可以证明。

上述适应的总和以及成年人的大脑体积和神经元数量少于预期的事实表明裸mole鼠有能力限制大脑的能量消耗。由于增加的高碳酸血症，该物种的栖息地仅有助于节能，从而降低了神经元的活动。高碳酸血症抑制神经兴奋性的另一个证实是CO 2的强大的抗惊厥作用啮齿动物和人

根据以上数据，科学家建议将大脑保持在慢性高碳酸血症状态，可以促进基因选择节能的基因，消除其他保持抑制音调的机制。

哺乳动物的大脑工作接近于能量消耗的理论极限，其中大部分用于维持传输电信号所需的离子动力。因此，为了保护能源危机期间的神经元，挖掘机中可能发生离子通道和载体表达功能和表达方式的变化。

哺乳动物大脑中一个重要的能量消耗过程是阳离子氯化物共转运蛋白KCC2（蛋白质）挤压神经内腔Cl。作为次要的活性转运蛋白，KCC2间接使用ATP *通过Na + / K + -ATPase *产生的* K +梯度中存储的能量挤出Cl– 。
ATP *（三磷酸腺苷）是所有生化过程的通用能源。
电化学梯度*是浓度梯度和膜电势的组合，它决定了离子穿过膜的运动方向。
Na+/K+--* (- ) — , + , Na+ .
通常，KCC2在能源危机期间会受到抑制[36]，而抑制阳离子-氯化物的共转运会增强氧-葡萄糖剥夺后的ATP回收。

在典型的哺乳动物中，GABA使神经元超极化并抑制其活性的能力取决于KCC2发育的正向调节，从而导致神经元C1浓度降低。

KCC2的异常功能可能会干扰GABA信号传导，并可能与癫痫发作和神经系统发育受损有关，例如癫痫，自闭症和精神分裂症。

在这项研究中，科学家在受控实验室条件下观察到了裸mole鼠的殖民地。在观察过程中，注意到殖民地的每个成员都在巢（殖民地的中部）度过了很多时间，那里的CO 2水平升高。

值得一提的是，挖掘机已经表现出对低碳酸血症性碱中毒的脆弱性*，这表现为在模拟地面条件下的惊厥性癫痫发作。
低碳酸（呼吸/呼吸）碱中毒* -由于肺过度换气引起的血液pH升高，导致过量去除CO 2。
对裸mole鼠大鼠基因组的分析显示，外显子22（KCC2的高度保守调节区域）中的组氨酸点具有物种特异性的突变。

有趣的是，在高热惊厥，特发性全身性癫痫，自闭症谱系障碍和精神分裂症患者中发现了类似的突变。

依照裸鼠大鼠中KCC2的功能降低，观察到GABA抑制的效率降低，这表现为在室温下使用地西epa在成人中发作惊厥。如果CO 2的水平升高到在菌落巢中观察到的水平，这些癫痫发作将被阻止或逆转。

研究成果


接下来，我们考虑在实际实验，观察和计算过程中获得的数据。

为配备传感器（特别是RFID（射频识别）应答器）的实验挖掘机创建了一个人工菌落。传感器显示大多数活动都发生在同一相机（插槽）内，并且相机的位置会定期更改。换句话说，殖民地中有几个小房间（巢），大部分活动都发生在一个小房间中，因此个人搬到了另一个小房间（1A）。


1号影像

传感器还显示，所有个体都在巢中，彼此紧贴，只是偶尔离开巢来参观“厕所”室。

不论种姓（女王，男性浸渍剂，建筑工人，士兵）或一天中的时间如何，所有个人大部分时间都在巢中度过-70％的时间用于观察26天。同时，正如预期的那样，与其他种姓相比，女王和她的雄性在巢中花费的时间更多（1B）。


人工菌落内实验对象的活动。在5个不同菌落中的96个腔室中

，对CO 2含量的测量结果表明，根据腔室的目的，CO 2会发生急剧变化。因此，马桶室显示出最小的CO 2增加量为0.05％（按体积计），而嵌套室显示为2.33％。

每个菌落的巢室始终显示最高水平的CO 2（1.15％±0.41％，n = 8），其次是每天放置食物的巢室（0.49±0.13％，n = 5）。图像1C显示了TT-2的菌落状况，记录了每个小室的平均CO 2值。

从这些观察结果可以看出，尽管温度和其他因素相同，挖掘机的大部分时间都花在了最丰富的CO 2腔室内。

接下来，有必要确定这种行为是对CO 2的耐受性的体现还是挖掘机是否有意识地偏爱含量更高的房间。为此，研究人员进行了一项测试，其中使用了不是插座式自动售纸机CO 2的照相机。 24小时后，将CO 2，压缩室内空气（包含0.04％CO 2）或纯氮气（N 2）引入测试室。此外，在另外两个菌落中测试了另外两个菌落，但CO含量较高2（2.5％或11％）。

检查送入测试室入口处的活动传感器后发现，当送入额外的CO 2时，访问该室的情况有所增加。泵送常规空气或N 2时，摄像机的出勤率（1D）没有增加。

对于充当潜在巢穴的相机进行了类似的测试。结果表明，大多数情况下，绝大多数人被发现在喂入CO 2的室内。当停止二氧化碳的供应时，挖掘者会以CO 2的百分比将其巢友善地移动到第二个房间。

这些观察结果的结合清楚地表明，高含量的CO 2（而不是其他气体，例如N 2）会增加相应场所的出勤率。得出的结论是，挖掘者创建了一个巢，在逻辑上，他们不应这样做，仅是因为该部分中存在更多的CO 2。他们在供应气体的房间附近筑巢，并在供应停止后立即移动到供应房间本身。


2号图像

如您所知，挖掘机不喜欢露天行走，而是宁愿将自己的一生都埋在地下。在研究过程中，决定通过实验检验以下假设：挖掘机不耐受低CO 2含量的温暖类表面环境。

将成虫放在具有以下条件的小室中：巢- 在32°C 下为2.5％CO 2 /21％O 2 / 76.5％N 2；室内环境：在20°C和空气温度为42°C的模拟环境中，0.04％CO 2 /21％O 2 / 78.96％N 2。

在该测试中测得的呼吸速率表明环境条件对挖掘机条件的直接影响。居住在模拟培养基（2A）中的个体的呼吸频率增加了一倍。挖掘者血液中的

CO 2的pH和分压因呼吸性酸中毒而异*在模仿巢条件下相对于低碳酸血症性碱中毒的条件下，在模仿表面条件的条件下（2B）。
呼吸性酸中毒* -由于通风不良或吸入高二氧化碳含量的空气，导致人体酸碱平衡向酸性增加（pH降低）的转变。
在模拟表面环境中，过度换气通常伴随着一段时间的运动活动增加。此活动通常在大约10分钟后平息。在暴露于表面条件的10个人中，有9个人在停止活动过度后出现抽搐活动的迹象，平均在室内温度达到42°C后14.4±1.2分钟。实验对象的体温平均为41.7±0.6°C。

图2C显示了暴露于表面条件（42°C 下0.04％CO 2 /21％O 2 / 78.96％N 2）期间癫痫活动的皮质脑电图（EEG）的代表性记录。

惊厥活性停止（2D）时，从“巢”室（2.5％空气2 /21％2/ 76.5％N 2）开始被泵入与环境条件的室。

裸鼠在表面条件下（2A和2B）测得的呼吸频率和血液pH升高，表明呼吸性碱中毒是造成这种发作的主要原因，类似于在类似条件下在儿童和大鼠/小鼠中观察到的癫痫发作。

在大鼠和小鼠中，这种由于脑性碱中毒引起的癫痫发作的敏感性在生命的第三周时会降低。这是由于对KCC2的调控增加以及随后的GABA信号传导成熟所致。

在人类中，KCC2由SLC12A5基因编码。科学家最近发现，人KCC2b 952区域中精氨酸*和组氨酸*的突变位于外显子22编码的高度保守的调节区域，与高热惊厥有关。
组氨酸*是杂环α氨基酸，​​它是两个条件必需氨基酸之一。

精氨酸*是一种脂肪族碱性α氨基酸，​​它是两个有条件必需氨基酸之一。
对裸mole鼠大鼠基因组的研究表明，组氨酸是编码KCC2 的直系同源基因*中的物种特异性突变。
直系同源基因* -在各种物种中的基因已经从一个共同的前身进化而来。


图3：

在裸mole鼠中鉴定出的物种特异性点突变KCC2可以对神经元的生理产生重要影响。人KCC2-H952在肌肉海马和新皮层神经元中过表达的研究表明，该位置的组氨酸会降低神经元质膜中KCC2的表达。这导致挤出氯神经元的能力下降- 。

调查挖土机和小鼠皮层神经元的挤出氯的能力-，使用局部电位固定方法进行GABAA受体的分析。该方法使您可以通过使用微量移液管分离细胞膜的片段来研究离子通道的特性。这使您可以控制膜侧面之间的电位差。通过该方法获得的数据允许我们估计的Cl细胞内浓度的水平- 。


4号图像

分析证实，在裸mole鼠中，神经元挤出Cl-的能力明显低于小鼠（4A）。

进一步，科学家决定检查标准的增强GABA的抗惊厥药（地西p）是否可以阻止成年mole鼠高热诱导的癫痫发作。

出人意料的是，地西did不仅不能预防抽搐，而且实际上加剧了抽搐。向成年雄性和雌性挖掘者（体重25至57 g，环境温度20或32°C）注射（腹膜内）1或5 mg / kg地西epa会导致10只动物中的10只产生运动性痉挛。癫痫发作时间通常在注射5 mg / kg地西epa（n = 5）后不到5分钟，而在注射1 mg / kg地西epa（n = 5）后超过20分钟。

注射期间两名测试对象的脑电图显示，抽筋确实伴有皮质性癫痫发作（4B）。引入0.5 mg / kg的地西epa后，未发现惊厥，而是活动增加。

要更详尽地了解这项研究的细微差别，建议您查看科学家和科学家的报告其他材料。

结语


在这项研究中，科学家发现裸mole鼠几乎一生都生活在高CO 2含量的条件下，不仅对此免疫，而且实际上需要它。

秘密在于KCC2，这是一种氯化物转运蛋白，即它控制神经元内部的氯化物含量。通常，在哺乳动物中，中枢神经元中的氯保持在较低水平。当GABA与神经元接触时，后者会吸收氯化物，从而阻止神经元的活动。

神经元活动的减少对于组织其工作至关重要。但是，在挖掘机和具有KCC2突变的人中，从神经元中去除氯的效率会降低。因此，活性的抑制不会如预期的那样发生。

挖掘机使用二氧化碳处理此问题非常不寻常。如果空气中的CO 2含量太低，他们的大脑将无法正常以正常的节奏运转，这会以癫痫发作的形式表现出来。

这项工作不仅可以使人们更好地理解这种独特的生物（如裸mole鼠）的进化，而且还可以帮助治疗引起癫痫发作和特发性全身性癫痫，精神分裂症和自闭症的人中的KCC2突变。

周五顶峰：

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谢谢大家的关注，保持好奇心，祝大家周末愉快！:)

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