🕳️ ✍🏾 🔽 人造原子珠：大环操纵 🙇🏿 🚈 🏪

在试图向孩子解释“分子”一词时，我们可以说它是一串葡萄，葡萄是分开的原子。有点夸张，但是很容易理解。当涉及大环时，将其与珠子比较是更合适的，因为此类分子由原子组成的环组成。这种结构的唯一性在于它们的形式，这决定了它们的特性。如果可以以受控方式控制形式，则属性也可以更改。加拿大蒙特利尔大学的科学家开发了一种新技术，使您可以通过称为生物催化的完全自然过程来控制大环。新技术如何工作，在测试过程中显示了什么结果，以及等待该发现的未来是什么？我们将在科学家的报告中寻找问题的答案。走。

学习基础

宏周期是非常独特的结构。它们可以充当配体，即是通过供体-受体相互作用与其他原子结合的分子。该过程意味着在供体（在这种情况下，是大环）和受体（接收侧，即另一个分子或原子）之间的电荷转移，而在它们之间不形成化学键。

这种键的结果通常是配位给体-受体键，其中配体是电子对的给体。重要的是要注意，在这种转变过程中，键参与物的化学性质也会发生变化。

大环的循环框架能够对债券的旋转施加严格的限制*，其可以以构象*阻断官能团或其他分子片段，否则对于无环类似物（即，对于线性而不是环状结构）将是不利的。

键的旋转* -绕两个绑定原子之间的线（键轴）旋转，其中键的一端是固定的，而另一端旋转。

构象*是原子在某种构型的分子中的空间排列。

在平面（在平面中）手性（夸张的，镜面的）环烷中观察到了类似的情况-大环的子集，其构象或大小限制了框架中芳族*单元的旋转。

芳香性*是某些化合物的特性，由于其不饱和键的共轭环表现出异常高的稳定性。

第一张图片

根据科学家的研究，天然产物的萜烯*和大环肽中的平面手性已经得到了很好的研究（1A）。

萜烯* -组成为C ₅ H ₈_n的一类烃，是异戊二烯聚合的产物。针叶树中发现了大量的萜烯。

然而，尽管有广泛的知识，但用于产生肽环烷的合成方法仍存在许多问题。主要的问题是在保持高水平对映体*的同时，需要形成一个刚性且通常强度大的大环。

对映异构体* -选择作为反应产物的化合物的特定对映异构体*。

对映异构体是一对具有相同结构，但空间位置不同（在此情况下为镜像）的空间异构体。

因此，可逆性分子选择性大环化技术可分为两个主要类别（1B）。

最常用的辅助化合物是通过非共价相互作用形成的无环前体。较不常用的是催化*用于形成环烷时的不对称性。

催化* -由于催化剂的作用，化学反应的可能方向之一的选择性加速。

这项工作中考虑的生物催化作用以前曾被使用过，但是，在先前的研究中，DKR（动态动力学裂解）方法更为复杂，并且在获得所需结果之前还包括其他步骤。该步骤是脱酰作用（从化合物中除去一个或多个酰基），以得到醇和胺（1C）。

如果将本研究中提出的方法与DKR方法进行比较，我们可以确定许多差异（1D）。

首先，在DKR中，酰化作用是暂时的，因为通常需要游离的醇或胺。另外，可以过量添加酰化剂以提高反应速率和所得产物。在大环化过程中，酰化是最终产物所固有的，并且醇和酰化剂之间的化学计量（质量比）是自然的。

其次，在没有仲醇的情况下，必须使用不同的外消旋方法。尽管存在困难，科学家们认为生产平面手性环烷的生物催化DKR变体具有巨大潜力。

最重要的是，市售脂肪酶（水溶性酶）具有出色的热稳定性和高对映选择性，这使其成为通过生物催化进行大环化过程的理想试剂。

研究人员为自己设定了创建一项技术的任务，该技术允许在平面手性大环化合物的合成中使用简单且负担得起的构建基块。

为了完成该任务，决定使用普通的二酸（二元酸）或二酯（含有两个酯官能团的有机化合物）作为脂肪族连接基（在图1D中用字母A标记）。

化学酶大环化也可以通过在脂肪族乙二醇（二元醇）上使用脂肪酶进行顺序酰化来实现（图1D中的字母B）。与经典的DKR方法相反，中间体C的消旋化*是通过芳环的自由旋转而发生的。

外消旋化*是具有一种对映异构体的物质向具有多种对映异构体的物质的转化。

尽管化学酶大环化正在考虑该方法的许多积极特性，但是仍然存在许多问题。其中之一是闭环会导致“固态”大环的事实，并且酶必须能够促成这种闭环。

根据科学家的说法，可以提高温度来刺激大环化，但这可能导致酶分解或对环烷的构象稳定性产生不利影响。

为了促进大环化，也可以使用更长的二酯A，但是芳族取代基R1的体积应更大一些，以限制ansa桥的旋转（来自法国anse -loop）。副尺寸R1也是至关重要的，因为它们必须影响酶的选择性，但不应不利地影响反应性。

在DKR仲醇中，以前使用的是CALB，即lapase B水解酶南极假丝酵母（Candida antarctica）（真菌），表现出优异的效果。因此，决定在本研究中使用它（2A）。

2号图像

首先，对具有未取代芳族核的分子进行了评估（图像2A中的1a），然后分离了所需的非手性（镜面旋转）大环（3a）。

在确定CALB可以刺激大环化之后，科学家检查了随后的环化，用基团（1b）取代了OMe（甲氧基）的芳香核。在这种情况下，输出仅是对环糊精（3b）的10％。

进行的NMR光谱分析显示，质子的温度信号可变（在2A处绿色突出显示），表明在50°C时信号合并。

使用较大的溴取代基（二醇1c）进行大环化的成功率甚至更低，这很可能是由于邻位取代的苄基二醇与酶的活性部分之间不利的空间碰撞所致。

鉴于此，因此决定通过将亚甲基的芳香核（靠近重做原始二醇5在图2B中）。与膨胀的二醇，它是能够获得（期望的对环芳烷6在图2B）以良好的产率和高对映选择性。

对环烷苄基质子信号的光谱表明，即使在100°C时也没有信号融合。如果温度降低，则对环烷的产率降低。如果增加，则对所得的对环环烷没有积极作用。

尽管CALB有利地影响了以R为中心的碳手性中心的酰化作用，但仍不清楚CALB的活性区域如何适应所得大环的前手性芳族平面。

为了更好地了解CALB活性位点如何与环烷底物的不同构象一起工作，进行了分子对接
程序*（2C）。

分子对接*是一种分子建模方法，可以使一个分子预测一个分子（配体）在另一个分子（受体）的结合位点的最有利的取向和构象，从而获得稳定的结构。

主要产物（-）-6（在2C处以绿色标记）通过其羧基定向到附近的催化丝氨酸残基（Ser ¹⁰⁵），并且其中一个溴取代基被定向在活性中心之外。

预测的翻译（+）-6（在2C处以黄色标记）是溴原子和Leu ¹⁴⁰之间碰撞的结果，该碰撞排除了溴原子在疏水区域Leu ¹⁴⁰，Ala ¹⁴¹和Leu ^{144中的结合}。当对接最初的二溴二醇（5）时，它会进入空腔，并且其醇沿催化活性丝氨酸的方向分布。

对环烷的生物催化合成可以很容易地以克为单位进行复制，因此决定考虑环的大小来研究底物的体积。

尽管可以使用具有6-亚甲基间隔基[-（CH ₂）_6- ]的二酸获得二溴环烷6，但是将间隔基减少至四个或五个亚甲基单元并没有显着增加环的变形。结果，获得了具有高对映选择性的[12]和[13]对环环烷（图像编号3）。

图片编号3

该系列大环可以用氯或碘原子代替溴取代基获得。卤素取代基尺寸的变化对所获得的[12]-，[13]-和[14]对环环烷（10→12）的收率和对映体纯度没有显着影响。

具有额外的亚甲基间隔基的ansa桥的扩展使得有可能获得足够的[15]对环环糊精（9）。但是，所得产物为外消旋混合物的形式，这表明较大的脂族环不再抑制平面环烷的旋转。

较大的碘使得可以合成对映体富集的[15]-对环环烷（17）。为了确定酶的活性位点是否可以转移更多官能化的ansi桥，制备了两个功能化的ansi桥，在其框架中具有苯基取代的（18）和炔基取代的（19）核，以及具有双硫键的[14]-对环环糊精20。。

在大环化过程中，许多官能化的芳族二醇也具有良好的耐受性。基于三联苯的大环21可以通过大环化以及具有高对映选择性的类似取代的对-异戊基和间-异戊基环烷（分别为22和23）形成。也可以合成[14]-对环环糊精24和25，它们具有带有苯基炔基或己炔基取代基的核。

最终，获得了具有高对映选择性的C1对称衍生物。大环27通过一个碘化物取代基和一个炔基单元分离，而大环28通过一个溴化物取代基和Csp3-杂化基序（苄基）分离。

值得注意的是，含卤素的平面手性大环化合物可以充当使用现代交联方法合成其他衍生物的平台。例如，可以使溴取代的环烷6经历Heck组合（Heck反应）以形成大环30。通过生物催化方法，可以以高选择性获得相同的化合物，但是产率较低（19％）。

要更详尽地了解这项研究的细微差别，建议您查看科学家和其他材料。

结语

这项研究不容易，因为我们正在谈论建模分子结构。这项工作让人想起Hercule Poirot的工作，当特别注意最小的细节时，因为它们会对整体情况产生巨大的影响。

在这项工作中，首次研究了生物催化，作为获得平面手性大环化合物的一种方法。就资源和时间而言，较早使用的方法昂贵得多，或者它们使用了剧毒的试剂。另一方面，生物催化使使用CALB酶等多种材料成为可能。

生物催化对化学家和医师都非常重要，因为它可以通过添加其他结构使新化合物具有新功能。

该研究的作者计划改进其方法，因为大环化合物在医学（作为抗生素和抗癌药）乃至电子产品（例如在激光技术中）具有巨大的潜力。

谢谢大家的关注，保持好奇心，祝您工作愉快。:)

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学习基础

结语

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