🤵🏼 🧔 💦 儿童免疫印迹：病毒防护的起源 💏 🔂 👏🏼

我们几乎所有人都听到或阅读了有关传播冠状病毒的新闻。与其他任何疾病一样，早期诊断在对抗新病毒中也很重要。但是，并非所有感染者都表现出相同的症状，甚至在机场设计用于检测感染迹象的扫描仪也无法始终成功地在乘客群中识别出患者。问题来了-为什么同一病毒会以不同的方式在不同的人中表现出来？自然，第一个答案是免疫力。但是，这不是影响症状变异性和疾病严重性的唯一重要参数。美国加利福尼亚大学和亚利桑那大学的科学家发现，对病毒的抵抗力不仅取决于一个人一生中患过哪种流感亚型，还取决于其发病顺序。科学家究竟发现了什么？研究中使用了什么方法？这项工作如何有助于抗击流行病？我们将在研究小组的报告中找到这些问题的答案。走。

学习基础

众所周知，流感在不同的人群中以不同的方式表现出来。除了人为因素（免疫系统，抗病毒药物的使用，预防措施等）之外，感染一个或另一个患者的病毒本身，或者更确切地说是其亚型，也是一个重要方面。每个子类型都有其自身的特征，包括各种人口统计学特征的失败程度。科学家指出，H1N1（“猪流感”）和H3N2病毒（香港流感）已成为目前最常见的病毒，它们以不同的方式影响不同年龄的人：H3N2是老年人中最严重的疾病病例的起因，他也是大多数人死亡的原因。 ; H1N1的致死性较小，但最常影响中年人和年轻人。

这种差异可能是由于病毒自身进化速度的差异以及儿童免疫印迹*的差异所致。

免疫印迹*是对免疫系统的一种长期记忆，它是基于对人体的病毒攻击及其反应而形成的。

在这项研究中，科学家们进行的流行病学数据进行分析，以找出是否在童年印记影响季节性流感的流行病学，如果是这样，它主要是通过工作homosubtypic *免疫记忆或通过更广泛heterosubtipic *内存。

同型免疫* -季节性A型流感病毒感染有助于发展针对该病毒特定亚型的免疫防御。

异亚型免疫* -季节性甲型流感病毒感染促进了针对与该病毒无关的亚菌株的免疫防御能力的发展。

换句话说，儿童的免疫力和他所幸存的一切都留下了终身免疫的印记。先前的研究表明，成年人对他们在儿童时期感染的病毒类型具有更强的免疫力。最近还发现，印记可以防止与儿童首次感染期间相同的血凝素系统发育组（hemagglutinin，HA）的禽流感病毒的新亚型。

直到最近，狭窄的交叉保护性免疫（专门针对一种HA亚型的变体）仍被认为是预防季节性流感的主要方法。但是，有新的证据表明免疫力的形成可能会受到其他流感抗原（例如神经氨酸酶，NA）的记忆的影响。自1918年以来，人们中记录了三种HA亚型：H1，H2和H3。同时，H1和H2属于系统发生组1，H3属于系统发生组2。

如果考虑到印记最有可能导致免疫记忆发生多种变化的事实，则可以假定这些变化具有一定的层次。

科学家注意到，自1977年以来，甲型流感的两种亚型H1N1和H3N2季节性地在人群中传播。此外，感染的人口统计学特征和症状的差异非常明显，但了解甚少。这些差异可能与儿童时期的烙印有关：几乎可以肯定，老年人在儿童时期暴露于H1N1病毒（从1918年至1975年，这是人中唯一传播的亚型）。因此，目前，这些人受到更好的保护，免受该亚型病毒的现代季节性变异影响。同样，在年轻人中，儿童时期烙印的可能性最高是指更现代的H3N2（图1），这与该人群中临床记录的H3N2病例相对较少相符。

图片编号1：儿童期对印迹的免疫依赖性和病毒进化因子的模型变体。

另一方面，这些差异可能与病毒亚型本身的进化有关。因此，H3N2 的抗原表型漂移速度比H1N1 快。

抗原漂移* -病毒免疫原性表面因子的变化。

因此，H3N2可以更好地避免在具有免疫学经验的（以前患病）的成年人中避免先前形成的免疫力，而H1N1的作用仅相对于没有免疫学经验（以前没有患病）的儿童相对有限。

为了检验所有可能的假设，科学家对流行病学数据进行了分析，为统计模型的每个变体创建了似然函数，并使用Akaike信息标准（AIC）对其进行了比较。

还对该假设进行了其他分析，其中的差异并非归因于病毒进化过程中的印迹。

学习准备

亚利桑那州卫生部（ADHS）的数据用于对假设进行建模，即全州9,510例季节性H1N1和H3N2病例。报告的病例中约有76％记录在医院和实验室中，其余病例未在实验室中指定。还已知实验室建立的病例中大约一半是相当严重的，因此导致住院。

该研究使用的数据涉及22年：从1993–1994流感季节到2014–2015流感季节。值得注意的是，样本量在2009年大流行之后急剧增加，因为这一时期已从样本中排除（表1）。

表1：1993年至2015年有关H1N1和H3N2病毒记录病例的流行病学数据。

还必须考虑的是，自2004年以来，美国商业实验室有义务向公共卫生当局传送有关患者病毒感染的所有数据。但是，从该规则生效后，从2004年至2005年季节开始观察到了大多数分析案例（9150/9451）。

在所有9,510例病例中，有58例被排除在外，因为这些人的出生年限在1918年之前（不能明确确定其烙印状态），另外1例是由于出生年数不正确。因此，分析模型中包括了9541例病例。

在建模的第一阶段，确定了针对出生年份特定的H1N1，H2N2或H3N2病毒印记的可能性。这些概率反映了儿童接触甲型流感的模式及其多年来的流行。

在1918年和1957年的大流行之间出生的大多数人都首先感染了H1N1亚型。在1957年至1968年大流行之间出生的人，几乎所有人都感染了H2N2亚型（1A）。自1968年以来，该病毒的主要亚型就是H3N2，它导致了大多数年轻人口人群的感染。

尽管H3N2流行，但自1977年以来，H1N1仍在季节性中在人群中传播，这给自1970年代中期以来出生的某些人留下了烙印（1A）。

如果在季节性流感期间，在HA亚型水平上的印记有感染的可能性，那么HA对儿童早期H1或H3亚型的影响应为同一HA亚型的更多现代变异提供终身免疫。如果印迹免疫主要针对某些类型的NA（神经氨酸酶）起作用，则终生保护将是N1或N2的特征（1B）。

如果印记是基于更广泛的NA，即由于已经针对多种亚型进行了保护，因此应保护那些受H1和H2感染的人免受现代季节性H1N1感染。同时，只有受H3烙印的人才能免受现代季节性H3N2（1B）的影响。

科学家们注意到，鉴于过去一个世纪以来在人群中传播的抗原性流感亚型的多样性有限，各种印迹模型（1D - 1I）的预测的共线性（大致来说是并行性）是不可避免的。

在HA亚型水平，NA亚型水平或HA组水平印迹之间的区分中，最重要的作用是首先感染H2N2（1B）的中年人。

每个测试模型都使用与年龄（1C）相关的感染和与出生年份（1D - 1F）相关的感染的线性组合来获得H1N1或H3N2（1G）病例的分布- 1I）。

总共创建了4个模型：最简单的模型仅包含年龄因素，而在HA亚型水平，NA亚型水平或HA组水平的印迹因子被添加到更复杂的模型中。

年龄因子曲线采用阶跃函数的形式，其中0-4岁年龄段的相对感染风险设置为1。除了小学年龄段，还有以下人群：5-10岁，11-17岁，18-24岁，25-31岁，32-38岁，39-45岁，46-52岁，53-59岁，60-66岁，67-73岁，74-74岁80、81+。

在包含烙印影响的模型中，假设儿童出生时每年带有保护性烙印的儿童比例与感染风险的降低成正比。

此外，在仿真中考虑了病毒进化的因素。为此，使用描述年度抗原学进展的数据，该数据被定义为特定病毒株（H1N1病毒至2009年，H1N1病毒于2009年和H3N2）之间的平均抗原距离。两种流感病毒株之间的“抗原距离”用作抗原表型和潜在免疫交叉保护相似性的指标。

为了评估抗原进化对流行年龄分布的影响，在发生强烈抗原变化的季节对儿童病例比例的变化进行了测试。

如果抗原性漂移水平是与年龄相关的感染风险的决定性因素，那么儿童中观察到的病例比例应与年度抗原性进展呈负相关。换句话说，与上一个季节相比未经历显着抗原变化的菌株应无法避免具有免疫学经验的成年人已经存在的免疫力。这种菌株在没有免疫学经验的人群中，即在儿童中，将更加活跃。

研究成果

多年来的数据分析表明，季节性H3N2是老年人口感染的主要原因，而H1N1感染中老年人（图2）。

图2：H1N1和H3N2流感在不同时间段的年龄分布。

在2009年大流行之前和之后的数据中都存在这种模式。

数据显示，在NA亚型水平上的印迹优于在HA亚型水平上的印迹（ΔAIC= 34.54）。此外，HA组水平几乎完全没有印迹（ΔAIC= 249.06），完全没有印迹（ΔAIC= 385.42）。

图片3：评估模型与研究数据的一致性。

模型的视觉一致性评估（3C和3D）已经证实，在NA或HA亚型的狭窄水平上包含印迹效应的模型最适合该研究中使用的数据。数据无法支持没有印迹的模型这一事实表明，印迹是与季节性流感亚型相关的成年人群免疫力形成的极为重要的方面。但是，印记的工作范围非常狭窄，也就是说，它仅作用于特定的亚型，而不作用于整个流感亚型。

表2：评估模型与研究数据的一致性。

考虑到年龄的人口分布后，儿童和老年人的预期年龄相关风险最高，这对应于儿童免疫记忆的积累和老年人免疫功能的减弱（3A显示了最佳模型的近似曲线）。印记参数的估计值小于1，表明相对风险略有降低（表2）。在最佳模型的框架内，H1N1（0.34，95％CI 0.29–0.42）估计的儿童烙印相对风险降低比H3N2（0.71，95％CI 0.62–0.82）更大。

为了测试病毒进化对感染风险的年龄分布的影响，科学家们寻找了与抗原变化有关的时期儿童中感染百分比降低的方法，当时具有高抗原漂移的菌株更有效地感染了具有免疫学经验的成年人。

对数据的分析表明，抗原活性的年度增加与儿童中观察到的H3N2病例百分率之间存在轻微的负相关关系（4A）。

图4：病毒进化对与年龄相关的感染危险因素的影响。

但是，在抗原性变化与在10岁以上儿童和成人中观察到的病例比例之间，没有明确的关系。如果病毒进化在这种分布中起主要作用，那么，将有更清晰的证据表明成年人中有进化作用，而不仅仅是在比较成年人和10岁以下儿童时。

此外，如果病毒的进化变化程度是流行年龄分布中亚型特异性差异的主导因素，那么当H1N1和H3N2亚型显示出相同的抗原年度传播程度时，它们的感染年龄分布应该看起来更加相似。

要更详尽地了解这项研究的细微差别，建议您查看科学家的报告。

结语

在这项工作中，科学家分析了H1N1，H3N2和H2N2感染病例的流行病学数据。数据分析表明，儿童时期的烙印与成年时期感染风险的程度明显相关。换句话说，如果一个儿童在1950年代H1N1流行时被感染，而H3N2却不存在，那么在成年时期H3N2感染的可能性将比感染H1N1的可能性大得多。

这项研究的主要结论是，重要的是，不仅一个人在童年时患病，而且按什么顺序也很重要。终生形成的免疫记忆会主动“记录”首次病毒感染的数据，从而有助于在成年后对其做出更有效的反应。

科学家希望他们的工作将有可能更好地预测哪些年龄组更容易受到特定流感亚型的影响。这些知识可以帮助防止流行病的传播，尤其是如果您需要在人群中分发数量有限的疫苗时。

这项研究的目的不是要找到任何形式的流感的超级病因，尽管那会很好。它的目标是当前更真实和重要的事情-防止感染的传播。如果我们不能立即清除病毒，那么我们必须拥有所有可能的工具来遏制它。在任何流行病中，最忠实的盟友之一就是整个国家，特别是每个人对此的疏忽态度。当然，不必惊慌，因为它只会使情况变得更糟，但是安全预防措施永远不会受到伤害。

谢谢您的关注，保持好奇心，照顾好自己和您所爱的人，祝大家度过一个愉快的周末！:)

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儿童免疫印迹：病毒防护的起源

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研究成果

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