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CO2 em vez de O2: como ratos toupeiras nus evitam ataques convulsivos



O Planeta Terra está cheio de criaturas incríveis, cada uma com sua característica única. Muitas dessas características distintivas são conhecidas há muito tempo, mas há aquelas que se tornam verdadeiras descobertas que surpreendem até os zoólogos mais experientes. Hoje, examinamos um estudo no qual os cientistas descobriram que ratos toupeiras nus não apenas toleram altos níveis de dióxido de carbono no ar, mas literalmente precisam dele. Qual o motivo dessa necessidade não padronizada, qual é o benefício para os escavadores e como esse estudo pode ajudar a medicina moderna? Encontraremos respostas para essas perguntas no relatório dos cientistas. Vai.

Base de estudo


Apesar de sua aparência longe do ideal de beleza, os ratos-toupeira-pelados ( Heterocephalus glaber ) possuem uma série de talentos surpreendentes que muitos outros mamíferos invejariam.

Ratos-toupeiras nus habitam o território da África Oriental, mais especificamente nas savanas secas e semi-desertos do Quênia, Etiópia e Somália. Como o nome indica, eles vivem no subsolo, comendo partes subterrâneas de plantas, ou seja, raízes, bulbos, tubérculos, etc. Curiosamente, as escavadeiras não bebem, obtendo o fluido necessário dos alimentos.


À primeira vista, supérflua, a pele do corpo do rato toupeira lhe proporciona um movimento mais confortável nos túneis apertados da colônia.

Túneis subterrâneos de escavadeiras formam verdadeiros labirintos, cuja extensão total pode chegar a 5 km. Durante a construção, as escavadeiras formam equipes de 5 a 6 indivíduos: o primeiro quebra o túnel usando seus longos incisivos e raspa o chão atrás dele; a terra é transferida de pessoa para pessoa para limpar o túnel. Periodicamente, o papel da escavadeira passa para outro indivíduo na brigada. Durante um ano, as escavadeiras podem jogar até 4 toneladas de terra na superfície. Isso é muito, já que o diâmetro do túnel geralmente não excede 5 cm.

Esses recursos sociais não param por aí. As escavadeiras, como as abelhas, têm sua própria rainha - uma fêmea que produz filhotes, além de 2 a 3 machos envolvidos em sua fertilização. Os demais indivíduos não produzem filhos, embora fisiologicamente capazes disso. Sua principal tarefa é expandir as colônias e proteger seus parentes. A divisão em construtores e soldados é baseada nas dimensões do indivíduo (os maiores se tornam soldados).


A rainha do sexo feminino cercada por filhos.

O aparecimento de ratos-toupeira nus é bastante incomum. Digamos que perdê-lo na multidão será problemático. No entanto, isso se deve ao estilo de vida e habitat. As dimensões da escavadeira são bastante modestas: comprimento do corpo de até 10 cm, cauda de até 4 cm e peso de até 35 gramas. As fêmeas pesam mais - até 80 gramas. As escavadeiras não têm lã, além de pêlos grossos entre as patas, o que os ajuda a cavar. Dado que cavar túneis é uma atividade vital, a estrutura muscular também se adaptou - mais de 25% da massa muscular do corpo do escavador cai na mandíbula, que eles usam durante a escavação.

Novamente, dado o habitat, não é de surpreender que os escavadores sejam extremamente pobres em enxergar, mas ouvem muito bem que estão usando ativamente as comunicações entre indivíduos, emitindo mais de 18 sinais sonoros diferentes.

Para os cientistas, ratos-toupeira nus se tornaram um verdadeiro mistério da natureza. Em primeiro lugar, eles não sofrem de câncer (apenas 2 casos foram registrados). Em segundo lugar, eles vivem cerca de 30 anos, o que é incrivelmente longo para roedores (ratos comuns vivem até 1,5 anos).

Passando a vida inteira no subsolo, escavadeiras adaptadas ao alto teor de CO 2 no ar. Anteriormente, acreditava-se que é aqui que os recursos de troca de gás terminam, mas não é assim. No trabalho que estamos considerando hoje, os cientistas descobriram que as escavadeiras precisam literalmente de aumento de CO 2 no ar.

A base de todas as características acima desta espécie pode ser chamada de eusocialidade. As escavadeiras vivem em colônias, têm uma rainha, cuidam em conjunto da prole, etc. Adicione o habitat aqui e uma série de problemas surgem que precisava ser resolvido pela adaptação, em particular a distribuição de alimentos e o alto teor de CO 2 no ar.


Um vídeo que fala sobre as características da vida social dos escavadores.

As escavadeiras são de sangue frio e, portanto, a temperatura ambiente é um indicador extremamente importante para elas. Nas colônias subterrâneas, a temperatura é mais baixa (19–28 ° C) do que sua termoneutralidade (31–34 ° C). Quando os indivíduos se acumulam na mesma área de colônia à temperatura termoneutra, o consumo de O 2 e a demanda metabólica diminuem com o aumento do número de indivíduos. Provavelmente, isso se deve à falta de ventilação aumentada (causada por hipercapnia, ou seja, intoxicação por CO 2 ) nessa espécie. Consequentemente, o acúmulo de um grande número de indivíduos em pequenos espaços da colônia pode ser extremamente útil para termorregulação e conservação de energia.

Adaptação de escavadeiras ao aumento de CO 2no ar, manifesta-se pela sobrevivência prolongada sob hipercapnia extrema, ausência de reações comportamentais e respiratórias típicas em tais condições, diminuição da sensibilidade das junções de espaços neurais (contatos intercelulares) ao CO 2 e também insensibilidade a certos ácidos.

A totalidade das adaptações acima e o fato de os adultos terem um volume cerebral abaixo do esperado e o número de neurônios indicam a capacidade de ratos-toupeira nus em limitar o consumo de energia pelo cérebro. O habitat desta espécie apenas contribui para a economia de energia devido ao aumento da hipercapnia, o que reduz a atividade dos neurônios. Uma confirmação adicional de que a hipercapnia suprime a excitabilidade nervosa é o poderoso efeito anticonvulsivante do CO 2em roedores e pessoas.

Com base nos dados acima, os cientistas sugeriram que a manutenção do cérebro em um estado hipercápnico crônico promove a seleção de genes que economizam energia, eliminando outros mecanismos para manter o tônus ​​inibitório.

O cérebro dos mamíferos trabalha próximo aos limites teóricos do consumo de energia, sendo a maioria usada para manter as forças iônicas necessárias para transmitir sinais elétricos. Assim, mudanças nas funções e padrões de expressão de canais e transportadores de íons podem ocorrer em escavadeiras, a fim de proteger os neurônios durante a crise energética.

Um processo importante que consome energia no cérebro dos mamíferos é a extrusão de Cl intraneuronal pelo co-transportador de cloreto catiônico KCC2 (proteína). Como transportador ativo secundário, o KCC2 consome indiretamente ATP * para a extrusão de Cl– através da energia armazenada no gradiente * K + gerado pela Na + / K + -ATPase * .
O ATP * (trifosfato de adenosina) é uma fonte universal de energia para todos os processos bioquímicos.
Gradiente eletroquímico * - uma combinação de um gradiente de concentração e o potencial da membrana, que determina a direção do movimento dos íons através da membrana.
Na+/K+--* (- ) — , + , Na+ .
O KCC2, via de regra, é suprimido durante crises energéticas [36], e a inibição do co-transporte de cloreto de cátion aumenta a recuperação do ATP após a privação de oxigênio e glicose.

Em mamíferos típicos, a capacidade do GABA de hiperpolarizar neurônios e inibir sua atividade depende da regulação positiva do desenvolvimento do KCC2, o que leva a uma diminuição na concentração do neurônio Cl.

A função anormal do KCC2 pode interferir na sinalização do GABA e pode estar associada a convulsões e comprometimento do desenvolvimento do sistema nervoso, como epilepsia, autismo e esquizofrenia.

Durante este estudo, os cientistas observaram uma colônia de ratos-toupeira nus sob condições controladas de laboratório. Durante as observações, percebeu-se que cada membro da colônia passava muito tempo no ninho (a parte central da colônia), onde havia um nível elevado de CO 2 .

Também é digno de nota que as escavadeiras demonstraram vulnerabilidade à alcalose hipocápnica * , que se manifesta como convulsões convulsivas em ambientes que imitam as condições acima do solo.
Alcalose hipocápnica (respiratória / respiratória) * - um aumento no pH do sangue que ocorre devido à hiperventilação dos pulmões, levando à remoção excessiva de CO 2 .
A análise do genoma de ratos-toupeira-pelados revelou uma mutação específica da espécie do ponto histidina no exão 22, a região reguladora altamente conservadora do KCC2.

Curiosamente, mutações semelhantes foram encontradas em pessoas com convulsões febris, epilepsia generalizada idiopática, distúrbio do espectro do autismo e esquizofrenia.

De acordo com a função reduzida do KCC2 em ratos-toupeira nus, observa-se uma diminuição da eficiência da inibição do GABA, que se manifesta como o lançamento de convulsões em adultos à temperatura ambiente com diazepam. Essas apreensões são bloqueadas ou revertidas se o nível de CO 2 subir para o que é observado no ninho da colônia.

Resultados da pesquisa


A seguir, consideramos os dados obtidos no decorrer de experimentos práticos, observações e cálculos.

Uma colônia artificial foi criada para escavadores experimentais equipados com sensores, em particular transponders RFID (identificação por radiofrequência). Os sensores mostraram que a maior parte da atividade ocorreu dentro da mesma câmera (soquete), cuja localização era alterada periodicamente. Em outras palavras, havia várias câmaras (ninhos) na colônia, a maior parte da atividade ocorreu em uma câmara, portanto os indivíduos se mudaram para outra ( 1A ).


Imagem Nº 1 Os

sensores também mostraram que todos os indivíduos estavam no ninho, agarrados um ao outro e apenas ocasionalmente deixando o ninho para visitar a câmara do "banheiro".

Independentemente da casta (a rainha, impregnadores masculinos, construtores, soldados) ou a hora do dia, todos os indivíduos passavam a maior parte do tempo nos ninhos - 70% do tempo durante 26 dias de observação. Ao mesmo tempo, como esperado, a rainha e seus machos passaram mais tempo no ninho em comparação com outras castas ( 1B ).


Atividade de sujeitos experimentais dentro de uma colônia artificial.

As medições do conteúdo de CO 2 em 96 câmaras em 5 colônias diferentes mostraram mudanças acentuadas no CO 2, dependendo da finalidade da câmara. Assim, a câmara do vaso sanitário apresentou um valor mínimo de aumento de CO 2 de 0,05% (em volume) e a câmara do assentamento apresentou 2,33%.

A câmara de nidificação de cada colônia mostrou constantemente os maiores níveis de CO 2 (1,15% ± 0,41%, n = 8), seguida pela câmara em que os alimentos eram colocados todos os dias (0,49 ± 0,13%, n = 5) A imagem 1C mostra as condições da colônia TT-2 com valores médios de CO 2 registrados para cada câmara.

A partir dessas observações, segue-se que escavadeiras passam a maior parte de seu tempo em mais ricos CO 2 câmaras, apesar das temperaturas idênticas e outros fatores.

Em seguida, foi necessário determinar se esse comportamento é uma manifestação de tolerância ao CO 2 ou se as escavadeiras conscientemente preferem salas onde seu conteúdo é maior. Para esse fim, os pesquisadores realizaram um teste no qual uma câmera, que não é um soquete de CO 2 . Após 24 horas, o CO 2 , o ar ambiente comprimido (contendo 0,04% de CO 2 ) ou o gás nitrogênio puro (N 2 ) foram introduzidos na câmara de teste . Além disso, mais duas colônias foram testadas em outras duas, mas com um maior teor de CO.2 (2,5% ou 11%).

A verificação do sensor de atividade na entrada da câmara de teste mostrou um aumento na visita a essa câmara quando alimentada com CO 2 adicional . Ao bombear ar regular ou N 2 , não houve aumento no comparecimento da câmera ( 1D ).

Um teste semelhante foi realizado com câmeras atuando como ninhos em potencial. Os resultados mostraram que na maioria das vezes a grande maioria dos indivíduos é encontrada na câmara onde o CO 2 foi alimentado . Quando o suprimento de dióxido de carbono foi interrompido, os escavadores mudaram amigavelmente seu ninho para a segunda câmara pela porcentagem de CO 2 .

A combinação dessas observações indica claramente que um alto teor de CO 2 (mas não outros gases, por exemplo N 2 ) aumenta o atendimento das instalações correspondentes. Chegou ao ponto em que os escavadores criaram um ninho onde, logicamente, eles não deveriam fazer isso, apenas pelo motivo de haver mais CO 2 nesta seção . Eles fizeram ninhos perto das câmaras onde o gás era fornecido e, após a cessação do suprimento, foram imediatamente para a própria câmara de suprimento.


Imagem No. 2

Como você sabe, as escavadeiras não gostam de andar ao ar livre, preferindo passar a vida inteira no subsolo. Durante o estudo, decidiu-se testar experimentalmente a hipótese de que escavadeiras não toleram quente com baixo teor de CO 2ambiente de superfície.

Os adultos foram colocados em câmaras com as seguintes condições: ninho - 2,5% de CO 2 /21% de O 2 / 76,5% de N 2 a 32 ° C; ambiente da sala: 0,04% de CO 2 /21% de O 2 / 78,96% de N 2 a 20 ° C e um ambiente simulado com temperatura do ar de 42 ° C.

A taxa de respiração medida neste teste mostrou um efeito direto das condições ambientais nas condições das escavadeiras. A frequência respiratória dobrou em indivíduos residentes em meio simulado ( 2A ).

O pH e a pressão parcial de CO 2 no sangue dos escavadores variaram de acidose respiratória *em condições de imitação de um ninho para alcalose hipocápnica relativa em condições de imitação de condições na superfície ( 2B ).
Acidose respiratória * - uma mudança no equilíbrio ácido-base do corpo em direção a um aumento da acidez (diminuição do pH) causada por hipoventilação ou inalação de ar com alto teor de dióxido de carbono.
A hiperventilação era frequentemente acompanhada por um período de atividade motora aumentada no ambiente de superfície simulado. Essa atividade geralmente diminui após cerca de 10 minutos. Em 9 de 10 indivíduos expostos às condições da superfície, surgiram sinais de atividade convulsiva após a cessação da hiperatividade, em média 14,4 ± 1,2 minutos após a temperatura na câmara atingir 42 ° C. A temperatura corporal dos sujeitos experimentais foi em média de 41,7 ± 0,6 ° C.

A Figura 2C mostra um registo representativo do electroencefalograma cortical (EEG) de actividade convulsiva durante a exposição a condições de superfície (0,04% de CO 2 /21% O 2 / 78,96% de N 2 a 42 ° C).

A atividade convulsiva cessou ( 2D ) quando o ar da câmara “ninho” (2,5% 2 /21% 2 / 76,5% N 2 ) começou a ser bombeado para a câmara em condições ambientais .

A taxa respiratória aumentada e o pH do sangue medidos em ratos-toupeira-nus sob condições de superfície ( 2A e 2B ) indicam que a alcalose respiratória é a principal causa do ataque, semelhante às convulsões observadas em crianças e em ratos / camundongos em condições semelhantes .

Em ratos e camundongos, essa suscetibilidade a convulsões causadas por alcalose cerebral diminui na terceira semana de vida. Isto é devido ao aumento da regulação do KCC2 e subsequente maturação da sinalização GABA.

Em humanos, o KCC2 é codificado pelo gene SLC12A5. Os cientistas descobriram recentemente que a mutação da arginina * e histidina * na região 952 do KCC2b humano, localizada na região reguladora altamente conservada codificada pelo exon 22, está associada a convulsões febris.
A histidina * é um aminoácido alfa heterocíclico, que é um dos dois aminoácidos condicionalmente essenciais.

A arginina * é um aminoácido alfa básico alifático, que é um dos dois aminoácidos condicionalmente essenciais.
Um estudo do genoma do rato toupeira nu revelou a histidina como uma mutação específica da espécie no gene ortólogo * que codifica o KCC2.
Genes ortólogos * - genes que em várias espécies evoluíram a partir de um predecessor comum.


Imagem 3: A

mutação pontual específica da espécie KCC2, identificada em ratos-toupeira-pelados, pode ter um forte efeito na fisiologia dos neurônios. Estudos de superexpressão do KCC2-H952 humano em neurônios musculares do hipocampo e neocorticais mostraram que a histidina nessa posição reduz a expressão do KCC2 na membrana plasmática neuronal. Isso leva a uma menor capacidade dos neurônios de extrudar Cl - .

Investigar a capacidade dos neurônios corticais de escavadores e camundongos extrudarem Cl -, a análise do receptor GABAA foi realizada usando o método de fixação potencial local. Este método permite estudar as propriedades dos canais iônicos isolando um fragmento da membrana celular usando uma micropipeta. Isso permite controlar a diferença de potencial entre os lados da membrana. Os dados obtidos por este método permitem estimar o nível de concentração intracelular de Cl - .


Imagem No. 4 A

análise confirmou que em ratos-toupeira nus, a capacidade dos neurônios de extrusão de Cl- é significativamente menor do que em camundongos ( 4A ).

Além disso, os cientistas decidiram verificar se o medicamento anticonvulsivante padrão de GABA (diazepam) pode bloquear convulsões induzidas por hipertermia em ratos-toupeira adultos.

Surpreendentemente, o diazepam não apenas não evitou as convulsões, como as exacerbou. A injeção de 1 ou 5 mg / kg de diazepam (intraperitonealmente) em machos adultos e fêmeas (pesando 25 a 57 g, temperatura ambiente de 20 ou 32 ° C) causou cãibras motoras em 10 de 10 animais. O tempo de convulsão geralmente era inferior a 5 minutos após a injeção de 5 mg / kg de diazepam (n = 5) e mais de 20 minutos após 1 mg / kg de diazepam (n = 5).

O EEG de dois sujeitos do teste durante a injeção mostrou que as cãibras são realmente acompanhadas de convulsões corticais ( 4B ). Com a introdução de 0,5 mg / kg de diazepam, não foram observadas convulsões, mas houve um aumento da atividade.

Para um conhecimento mais detalhado das nuances do estudo, recomendo examinar o relatório de cientistas emateriais adicionais para ele.

Epílogo


Neste estudo, os cientistas descobriram que ratos toupeiras nus, vivendo quase a vida inteira em condições com alto teor de CO 2 , não são apenas imunes a isso, mas realmente precisam.

O segredo está no KCC2, que é um transportador de cloreto, ou seja, controla a quantidade de cloreto no interior dos neurônios. Como regra, em mamíferos, o cloreto nos neurônios centrais é mantido baixo. Quando o GABA entra em contato com os neurônios, o último toma cloreto, que bloqueia a atividade do neurônio.

Uma diminuição na atividade dos neurônios é essencial para a organização do seu trabalho. No entanto, em escavadeiras e pessoas com uma mutação no KCC2, a eficiência da remoção de cloreto dos neurônios é reduzida. Portanto, a inibição da atividade não ocorre conforme o esperado.

As escavadeiras lidam com esse problema de maneira incomum, usando dióxido de carbono. Se o conteúdo de CO 2 no ar for muito baixo, seu cérebro simplesmente não será capaz de funcionar em um ritmo normal, que se manifestará na forma de convulsões.

Este trabalho não apenas permite entender melhor a evolução de uma criatura tão única como um rato-toupeira nu, mas também pode ajudar no trabalho com mutações no KCC2 em pessoas que causam convulsões e no desenvolvimento de epilepsia generalizada idiopática, esquizofrenia e autismo.

Sexta-feira off-top:

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Obrigado pela atenção, fique curioso e tenha um ótimo final de semana a todos, pessoal! :)

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