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Dificuldades na paternidade dos cavalos-marinhos: metamorfoses genéticas do sistema imunológico



Na natureza, está cheio de fenômenos e processos misteriosos que nem sempre podem ser explicados imediatamente, separando todos os componentes. Um desses processos é a gravidez. Obviamente, todos sabemos como esse processo começa e qual é o resultado. No entanto, a gravidez em humanos não é a mesma que a gravidez em cavalos-marinhos. A diferença mais óbvia é o sexo da pessoa grávida - nos companheiros é o sexo masculino. E aqui surgem várias questões sobre o sistema imunológico do macho, que deve sofrer sérias metamorfoses para não matar futuros filhos, mas ao mesmo tempo proteger o macho de microorganismos estranhos. Um grupo de cientistas do Center for Ocean Research. Helmholtz (Kiel, Alemanha) estudou o sistema imunológico de 12 espécies de singnatina (peixe agulha) e cavalos-marinhos.Que mudanças ocorrem no corpo dos futuros pais durante a gravidez e como essas informações podem ajudar as pessoas na luta contra doenças do sistema imunológico? Aprendemos sobre isso com o relatório dos cientistas. Vai.


A gravidez é a defesa natural mais forte da prole futura. Proteção contra mudanças de temperatura, de anóxia, estresse osmótico, etc. Uma futura mãe ou pai se torna um verdadeiro cofre com um sistema de suporte à vida incorporado, que exige investimentos impressionantes da parte deles, manifestados na forma de alterações anatômicas e fisiológicas em seu próprio corpo.

Do ponto de vista da imunologia, a mudança mais significativa é a aceitação, e não a rejeição, de um embrião que carrega alelos (grosso modo, genes) não apenas de uma grávida, mas também do segundo progenitor. Em outras palavras, se o sistema imunológico não se reconstruir, o embrião se tornará um corpo estranho que deve ser destruído. Mas a reconfiguração do sistema imunológico tem uma desvantagem - uma diminuição na proteção contra vários patógenos.

Os vertebrados têm uma variedade única de geneso principal complexo de histocompatibilidade * (GCHS) dos graus I e II desempenha um papel fundamental no processo de determinação de “amigo ou inimigo” (células nativas e alienígenas).
O principal complexo de histocompatibilidade * faz parte do genoma ou de uma família de genes responsáveis ​​pelo desenvolvimento da imunidade.
Uma das formas de proteção do embrião contra a rejeição é o trofoblasto - a camada externa das células dos blastocistos (um estágio inicial do desenvolvimento do embrião), que forma a camada externa inicial da casca do embrião.

Os trofoblastos não expressam HCH II e, assim, impedem a apresentação do antígeno nas células T-auxiliares maternas ( Th * ), o que impede uma resposta imune. Além disso, há uma supressão da expressão de genes de HCH I (HLA-A, -B e -D).
Th* (-) — T-, ( ).
Estas adaptações imunológicas são mediadas por uma ligação cruzada entre trofoblastos da placenta e células imunes uterinas, em particular células assassinas naturais e células T reguladoras (Tregs). Tregs suprimem as respostas imunes Th1 - isso é confirmado pelo fato de que a deficiência de Tregs leva a aborto.

Para entender melhor a evolução da gravidez e as interações moleculares correspondentes no corpo, os cientistas decidiram estudar alguns dos pais mais incomuns do planeta, a saber, representantes do esquadrão Syngnathiformes . As espécies nesta ordem demonstram uma ampla gama de gestações em machos: fixação externa de óvulos no abdômen (na subfamília Nerophinae ); proteção externa adicional através de bolsas de pele (em Doryrhamphus ,Oosthethus e Solegnathiinae ); gravidez interna (em Syngnathus ), etc. (imagem nº 1).


Imagem nº 1

Nos dois últimos nascimentos, os óvulos fertilizados (e depois os embriões chocados) são cobertos e integrados de forma eficiente pelos tecidos progenitores e fornecidos com nutrientes, oxigênio e imunidade dos pais através do órgão semelhante à placenta.

A principal teoria considerada neste estudo é a modificação genômica do sistema imunológico adaptativo, que garante a adoção do embrião, ou seja, tolerância imunológica.

Resultados da pesquisa


Para o estudo, foram coletados dados genéticos de 12 espécies de Syngnathiformes . A análise filogenética mostrou que a ordem Syngnathiformes já tem cerca de 80 milhões de anos. As espécies incluídas nesta ordem apresentaram um tamanho de genoma bastante variável: de 347 Mbp em Syngnathus rostellatus a 1,8 Gbp em Entelurus aequoreus (1 Mbp = 106 pb; 1 Gbp = 109 pb, onde bp são bases emparelhadas * ).
Bases emparelhadas * - um par de duas bases nucleotídicas nitrogenadas em cadeias complementares de ácido nucleico.
Curiosamente, as espécies de Syngnathiformes que não têm gravidez masculina ( Fistularia tabacaria , Mullus surmuletus , Dactylopterus volitans , Aeoliscus strigatus e Macroramphorus scolopax ) têm genomas maiores que ambos os sexos com gravidez masculina completa (ou seja, todas as espécies de Hippocampus e Syngnath ) . Em contraste, os peixes agulha de Nerophinae com gravidez externa do sexo masculino ( Nerophis ophidion e E. aequoreus ) têm genomas significativamente maiores.

Para comparar as modificações da imunidade adaptativa com o estágio da gravidez, os cientistas analisaram um conjunto de genes-chave dos genomas coletados.

MCHC I e MCHC II são extremamente importantes para o reconhecimento de peptídeos impróprios, apresentando-os às células T CD8 + e CD4 +, respectivamente. Se a teoria dos pesquisadores estiver correta, todas as espécies com gravidez masculina sofreram modificações significativas em seu sistema imunológico adaptativo, caracterizadas por perda ou alteração nos principais genes do MHC II (imagem nº 2).


A imagem nº 2 da

cadeia invariável HKGS II ( CD74 * ), impedindo a ligação prematura do MHC II por peptídeos, mostra o exon * 3 divergente em Syngnathus e Hippocampus comparado com os mamíferos e outros peixes ósseos (imagem nº 3).
CD74 * (cadeia invariante) é uma proteína de membrana envolvida no funcionamento do sistema imunológico.
O exão * é uma porção do DNA, cuja cópia é RNA maduro.



Imagem 3

Além disso, uma sequência de substituição do exon 6b foi encontrada na espécie Hippocampus, enquanto Syngnathus mostrou um exon divergente em comparação com outros peixes e humanos. Ambos os exons (3 e 6b) estão localizados na região da proteína que se projeta no lúmen endossômico * .
Endossoma * - um organelo intracelular da membrana formado pela fusão e maturação das vesículas endocitóticas.
Os cientistas acreditam que são esses processos que interrompem as funções do CD74. A mudança mais significativa no genoma de Syngnathus é a perda de um gene que codifica as cadeias α e β clássicas do HCH II. O resultado disso é desativar a apresentação de antígenos para o receptor de células T nos linfócitos T CD4 +. Isso é confirmado pela perda de CD4, que garante a ligação bem-sucedida ao receptor e a ativação dos linfócitos T CD4 + (AICDA). O único gene HCHG II canônico remanescente no genoma de Syngnathus foi um regulador autoimune que controla a tolerância central quando são eliminadas as células T ou B em desenvolvimento que respondem a si mesmas.

A totalidade dos dados sugere diretamente que Syngnathus perdeu o MCHS II.

Com hipocampoa situação era muito mais complicada. Modificações semelhantes, como em Syngnathus para o gene CD74, foram observadas em relação ao exon 3 divergente e à substituição do exon 6b. É importante observar que nenhuma perda de genes HCHG II foi observada, como nas três espécies de Syngnathus .

No entanto, no Hippocampus, as seqüências genéticas do HCHS II, em particular as cópias β, eram muito diferentes de outros genes funcionais do HCHS II encontrados em espécies com o HCHS II em funcionamento (robalo, salmão, etc.). Além disso, na estrutura terciária * dos genes β do Hococampus HCCG II, não existem duas pontes críticas de cisteína * , necessárias para a formação da bolsa de ligação peptídica da molécula de MHC II.
* — , .

* .
Um estudo mais aprofundado da cadeia invariante que codifica o gene CD74 também sugere que a evolução da imunidade adaptativa foi diferente nos dois gêneros relacionados Syngnathus e Hippocampus .

Enquanto os principais genes da via HCHG II foram perdidos em Syngnathus , em Hippocampus eles são preservados e mostram uma clara discrepância de sequência em comparação com outros peixes ósseos e humanos. Os pesquisadores têm várias explicações possíveis para o Hippocampus HCH II .

A primeira é a discrepância entre as seqüências dos principais genes do HCGS II, diferentemente de outros peixes, mais sinais de seleção positiva podem indicar que no Hippocampus os genes para o HCGS II adquirem funções adicionais ou completamente novas.

CD74 é a chave para o funcionamento do MCHS II. Embora a proteína CD74 CLIP (exon 3) esteja geralmente associada ao HCH II, os exons restantes do CD74 atuam como transferências, transportando o HCH II no compartimento de carga. A perda do exon 6b no hipocampo pode indicar um processo de carregamento comprometido. Consequentemente, é provável que o sistema HCHC II no hipocampo seja menos eficaz ao contrário de outros vertebrados, o que pode ser suficiente para o desenvolvimento de uma gravidez completa no sexo masculino.

O segundo - GKGS II, provavelmente, não está quebrado em termos de suas funções, apesar dos exons perdidos e divergentes de CD74 devido à reestruturação funcional do sistema imunológico. No entanto, essa opção é muito improvável, uma vez que testes em camundongos com expressão transgênica da proteína CD74 reduzida, que não possui a região CLIP (no Hippocampus, difere de outros peixes ósseos), mostraram que o CD74 não pode transportar o HCH II.

Quanto ao HCHS I, um estudo recente de Gadiformes (em forma de bacalhau) mostrou uma perda independente de HCHS II, a partir da qual uma teoria foi proposta - a diversificação de genes de HCHS I compensa a perda de HCHS II funcional.

Para testar a aplicabilidade dessa teoria a Syngnathidae(agulha), o número de genes HCG I foi estimado usando o exon mais conservador 4. Essa avaliação mostrou que o número desses genes em todas as espécies com gravidez completa no sexo masculino é maior em comparação com as espécies sem ele: Nerophinae com gravidez externa no sexo masculino - 27– 42 cópias; Hipocampo e Syngnathus com gravidez completa - 20-36 e 24-44 cópias; espécies sem machos gravidez - 5-10 cópias.

Embora todas as sequências de HCGS I identificadas em Syngnathiformes façam parte da linha U, um cluster separado de sequências de HCGS I em Syngnathid suporta a co-evolução potencial de HCGS I e gravidez masculina.

Além disso, genes-chave do HCHS I, como β2-microglobulina e CD8, pertenciam à seleção positiva (quando novas alterações genéticas benéficas para espécies começam a se desenvolver) nos genes da agulha. Portanto, parte das funções passa de GKGS II para GKGS I, devido à perda ou alteração completa do GKGS II.

Também é importante notar que qualquer gravidez está associada a certas alterações fisiológicas. No caso das agulhas, observa-se uma alteração nos genes da hemoglobina, o que contribui para uma melhor transferência de oxigênio durante a gravidez nos homens. Em primeiro lugar, todos os que perderam a agulha perderam o gene da hemoglobina alfa 6. Em segundo lugar, as espécies com gravidez completa no sexo masculino ( Syngnathus e Hippocampus ) também perderam o alfa 5. No entanto, essa perda foi compensada pelos genes alfa 1 e alfa 2 adquiridos.

A próxima etapa do estudo foi encontrar a resposta para a pergunta - existe certa compatibilidade de genes e processos fisiológicos durante a gravidez feminina e masculina para a evolução da tolerância imunológica. Para isso, foi realizada uma análise dos padrões de expressão gênica nos tecidos do saco reprodutivo de S. typhle.

Dois grupos de machos participaram da análise: com um saco não desenvolvido e com um saco de ninhada totalmente desenvolvido. Todos os genes expressos diferencialmente foram pesquisados ​​quanto a possíveis funções usando homologia, isto é, comparando as funções descritas durante a gravidez em mamíferos fêmeas (lagarto da espécie Chalcides ocellatus ou calcídeo ocular ) e na gravidez masculina ( S. scovelli e Hippocampus abdominalis ).

Foram encontrados 141 genes , que diferiram de um modo ou de outro durante a gravidez masculina em S. typhle e S. scovelli . A direção da expressão nos genes diferencialmente expressos correlacionou-se entre S. typhle e S. scovelli , implicando que o aumento ou diminuição da regulação durante a gravidez era basicamente o mesmo nas duas espécies de agulhas. Em particular, isso se manifestou em quatro genes com o aumento mais pronunciado na regulação durante a gravidez (MYOC, HCEA, LS-12, APOA1) e em dois genes que mostraram uma diminuição na regulação durante a gravidez (STX2 e MSXC).

Verificou-se que 116 genes envolvidos em processos importantes durante a gravidez em humanos foram expressos diferencialmente durante a gravidez masculina em S. typhle . Esses genes estavam envolvidos na degradação do corpo lúteo, no transporte de substâncias pai-embrião, no desenvolvimento da placenta, no crescimento do embrião etc. (imagem nº 4).


Imagem No. 4

Em outras palavras, não se pode dizer que os machos durante a gravidez são transformados em fêmeas no nível genético. No entanto, seu conjunto genético sofre certas alterações, ou seja, existe um conjunto misto de genes e vias fisiológicas semelhantes para a interação de moléculas.


Imagem Nº 5

A fase final do estudo foi o estudo de alterações na expressão de genes imunes que acompanham a modificação do HCHS II e a expansão do repertório do gene HCHS I.

Juntas, as alterações observadas na expressão gênica durante a gravidez masculina contribuem para a tolerância imunológica durante a gravidez, o que é evidente a partir do repertório genético.

Em particular, foram identificadas alterações na expressão de respostas pró-inflamatórias Th1 e anti-inflamatórias Th2 e a supressão simultânea de HCH I durante a gravidez em machos que se assemelham a mudanças na expressão durante a gravidez em mamíferos. Houve também uma supressão da formação e proliferação de linfócitos devido à supressão das proteínas CHIA e MEF2C, ativação do GIMAP4 (melhora a apoptose dos linfócitos) e devido ao aumento da regulação do repressor transcricional PRDM1 (que promove crescimento e morfogênese placentária).

De acordo com a transição das respostas imunes Th1 para Th2 durante a gravidez em mamíferos, a proteína CEBPB, que reprime Th1, mas facilita a resposta imune Th2, foi elevada durante a gravidez de machos em agulhas.

No final da gravidez, os genes GPR97 e MFNG (ambos responsáveis ​​pela diferenciação das células B) foram submetidos a uma regulação negativa juntamente com os genes NFATC4 e HAVCR1, envolvidos na maturação das células T.

Por analogia com a gravidez humana, o CASP3 modifica o HCHS I para manter a tolerância imunológica; portanto, no CASP3 masculino baseado em agulha, aumentou durante a gravidez.

Para um conhecimento mais detalhado das nuances do estudo, recomendo que você analise o relatório dos cientistas e materiais adicionais .

Epílogo


Neste estudo, os cientistas mostraram que os cavalos-marinhos e outras espécies com gravidez masculina sofreram tremendas mudanças em seu sistema imunológico, perdendo um de seus elementos mais importantes - o HCH II. Além dessa perda, há uma diminuição na atividade do segundo elemento - MHC I, que é observado durante a gravidez em mamíferos fêmeas.

Como dizem os próprios cientistas, essa mudança pode parecer insignificante, mas uma metamorfose genética tão radical é comparável à descoberta de uma nova espécie.

Estudar a gravidez em cavalos-marinhos machos não apenas ajuda a entender melhor essas criaturas, mas também ajuda a expandir nosso conhecimento no campo da imunologia. Por exemplo, os genes perdidos durante a evolução das agulhas codificam vias moleculares que são atacadas pelo vírus da imunodeficiência humana.

Os cientistas dizem que pontos de agulha que podem sobreviver sem componentes tão importantes da imunidade podem ser um excelente modelo de pesquisa. De fato, uma compreensão das alterações genéticas associadas à formação de tolerância imunológica durante a gravidez com agulha pode ajudar a entender os mecanismos de desenvolvimento de doenças imunológicas em humanos.

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Obrigado pela atenção, fique curioso e tenha um ótimo final de semana a todos, pessoal! :)

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