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Contas atômicas artificiais: manipulações com macrociclos



Na tentativa de explicar o termo "molécula" para uma criança, podemos dizer que é um cacho de uvas, e as uvas são átomos separados. Exagerado, mas bastante compreensível. Quando se trata de macrociclos, é mais provável que uma comparação com contas seja adequada, porque essas moléculas consistem em anéis constituídos por átomos. A singularidade de tais estruturas reside em sua forma, que determina suas propriedades. Se o formulário puder ser controlado de maneira controlada, as propriedades também poderão ser alteradas. Cientistas da Universidade de Montreal (Canadá) desenvolveram uma nova técnica que permite controlar os macrociclos através de um processo completamente natural chamado biocatálise. Como exatamente a nova técnica funciona, quais resultados ela mostrou durante os testes e que futuro aguarda essa descoberta? Procuraremos respostas para as perguntas no relatório dos cientistas. Vai.

Base de estudo


Macrociclos são estruturas bastante únicas. Eles podem atuar como ligantes, ou seja, Ser moléculas que se ligam a outros átomos através de interações doador-aceitador. Este processo significa transferência de carga entre um doador (neste caso, um macrociclo) e um aceitador (lado receptor, isto é, outra molécula ou átomo) sem a formação de uma ligação química entre eles.

O resultado de tal ligação se torna mais frequentemente uma ligação de coordenação doador-aceitador, onde os ligantes são doadores do par de elétrons. É importante observar que durante essa transformação, as propriedades químicas dos participantes da ligação também sofrem alterações.

A estrutura cíclica de um macrociclo é capaz de impor sérias restrições à rotação de títulos *, que pode bloquear grupos funcionais ou outros fragmentos moleculares nas conformações * , que de outra forma seriam desfavoráveis ​​para um análogo acíclico (isto é, para uma estrutura linear em vez de uma estrutura cíclica).
Rotação de ligações * - rotação em torno da linha entre dois átomos ligados (eixo da ligação), onde uma extremidade da ligação é estacionária e a outra gira.
Conformação * é o arranjo espacial de átomos em uma molécula de uma determinada configuração.
Uma situação semelhante é observada com ciclofanos quirais planares (exagerados, especulares) quirais - um subconjunto de macrociclos para os quais a conformação ou tamanho limitam a rotação da unidade aromática * na estrutura.
Arommaticidade * é uma propriedade de alguns compostos químicos, devido à qual o anel conjugado de ligações insaturadas exibe uma estabilidade anormalmente alta.


Imagem nº 1

Segundo os cientistas, as quiralidades planares em terpenos * de produtos naturais, bem como em peptídeos macrocíclicos, já são bem estudadas ( 1A ).
Os terpenos * - uma classe de hidrocarbonetos com a composição C 5 H 8 n , são produtos da polimerização de isopreno. Terpenos na natureza em grandes quantidades são encontrados em coníferas.
No entanto, apesar do amplo conhecimento, os métodos sintéticos usados ​​para criar ciclofanos peptídicos apresentam uma série de problemas. O principal é a necessidade de formar um macrociclo rígido e freqüentemente intenso, mantendo altos níveis de enantioseleção * .
Enantioseleção * - seleção de um enantiômero específico * de um composto como produto de reação.

Enantiômeros são um par de isômeros espaciais que têm a mesma estrutura, mas diferentes (neste caso, espelham) a posição espacial.
Portanto, as técnicas de macrociclização atroposeletiva podem ser divididas em duas categorias principais ( 1B ).

O composto auxiliar mais comumente usado é a conformação do precursor acíclico por meio de interações não covalentes. Menos comumente usada é a catálise * para assimetria durante a formação do ciclofano.
Catálise * - aceleração seletiva de uma das direções possíveis de uma reação química devido à ação do catalisador.
A biocatálise considerada neste trabalho foi utilizada anteriormente, no entanto, em estudos anteriores, o método DKR (clivagem cinética dinâmica) era mais complexo e consistia em etapas adicionais anteriores ao resultado desejado. Esta etapa é a desacilação (remoção de um ou mais grupos acila do composto) para obter acesso ao álcool e amina ( 1C ).

Se compararmos o método proposto neste estudo com o método DKR, podemos identificar uma série de diferenças ( 1D ).

Primeiro, na DKR, a acilação é temporária, pois geralmente é necessário um álcool ou amina livre. Além disso, o agente acilante pode ser adicionado em excesso para melhorar a taxa de reação e o produto resultante. No processo de macrociclização, a acilação é inerente ao produto final e a estequiometria (razão de massa) entre o álcool e o agente de acilação é natural.

Em segundo lugar, na ausência de álcoois secundários, é necessário usar um processo de racemização diferente. Apesar das dificuldades, os cientistas acreditam que a variante biocatalítica de DKR da produção de ciclofanos quirais planares tem um potencial significativo.

A conclusão é que as lipases comercialmente disponíveis (enzimas solúveis em água) têm excelente estabilidade térmica e alta enantioselectividade, o que os torna reagentes ideais para processos de macrociclização por biocatálise.

Os pesquisadores se propuseram a criar uma técnica que permita o uso de blocos de construção simples e acessíveis na síntese de macrociclos plano-quirais.

Para realizar essa tarefa, decidiu-se usar diácidos comuns (ácidos dibásicos) ou diésteres (um composto orgânico contendo dois grupos funcionais éster) como ligantes alifáticos (marcados com a letra A na imagem 1D ).

A macrociclização de quimioenzimas também é possível por acilação seqüencial usando lipase em glicol aromático (álcool diídrico) (letra B na imagem 1D ).

Em contraste com o processo clássico de DKR, a racemização * do intermediário C ocorre via rotação livre do anel aromático.
Racemização * é a conversão de uma substância com um enantiômero em uma substância com mais de um enantiômero.
Apesar das muitas características positivas do método considerado pela macrociclização quimioenzimática, existem vários problemas. Um deles é o fato de que o fechamento do anel pode levar a um macrociclo "sólido", e a enzima deve poder contribuir para esse fechamento do anel.

Segundo os cientistas, foi possível aumentar a temperatura para estimular a macrociclização, mas isso poderia levar à decomposição da enzima ou a um efeito prejudicial na estabilidade conformacional do ciclofano.

Para facilitar a macrociclização, diésteres mais longos A também podem ser usados , mas os substituintes aromáticos R1 devem ser mais volumosos, a fim de limitar a rotação da ponte ansa (a partir da anse - loop francesa ). Tamanho do deputadoR1 também é crítico porque eles devem afetar a seletividade da enzima, mas não devem afetar adversamente a reatividade.

Nos álcoois secundários DKR, o CALB foi usado anteriormente, isto é, lapase B hidrolases Candida antarctica (fungo), que apresentou excelentes resultados. Portanto, optou-se por utilizá-lo neste estudo ( 2A ).


Imagem No. 2

Primeiro, foi avaliada uma molécula com um núcleo aromático não substituído ( 1a na imagem 2A ), após o qual foi isolado o macrociclo achiral desejado ( 3a ) com rotação no espelho ( 3a ).

Após verificar que CALB pode estimular a macrociclização, os cientistas examinaram a ciclização subsequente com a substituição do núcleo aromático de OMe (metoxi) pelos grupos ( 1b ). Nesse caso, a produção foi de apenas 10% de paraciclofano ( 3b ).

A espectroscopia de RMN conduzida com sinais de temperatura variável de prótons benzílicos (destacados em verde em 2A ) mostrou a fusão dos sinais a 50 ° C.

A macrociclização usando substituintes de bromo maiores (diol 1c ) teve ainda menos sucesso, provavelmente devido a uma colisão estérica desfavorável entre o benzil diol orto-substituído e a parte ativa da enzima.

Em vista disso, foi decidido refazer o diol original incorporando um grupo metileno próximo ao núcleo aromático ( 5 na Figura 2B ). Com o diol expandido, foi possível obter o paraciclofano desejado ( 6 na Figura 2B ) com bom rendimento e alta enantioselectividade.

A espectroscopia dos sinais dos prótons benzílicos do paraciclofano mostrou a ausência de fusão do sinal mesmo a 100 ° C. Se a temperatura fosse reduzida, o rendimento do paraciclofano diminuía. Se aumentado, não houve efeito positivo no paraciclofano resultante.

Apesar do CALB influenciar favoravelmente a acilação dos centros quirais de carbono centralizados em R, ainda não está claro como as regiões ativas do CALB se adaptarão ao plano aromático prociral do macrociclo resultante.

Para entender melhor como os locais ativos do CALB funcionam com diferentes conformações do substrato de ciclofano, foi realizado o
procedimento de acoplamento molecular * ( 2C ).
O acoplamento molecular * é um método de modelagem molecular que permite prever a orientação e a conformação mais favoráveis ​​de uma molécula (ligante) no local de ligação de outra (receptor) para obter uma estrutura estável.
O principal produto (-) - 6 (marcado em verde a 2C ) é orientado por seus grupos carboxila ao resíduo de serina catalítica próximo (Ser 105 ), e um dos substituintes de bromo é direcionado para fora do centro ativo.

A tradução prevista (+) - 6 (marcada em amarelo a 2C ) é o resultado de uma colisão entre o átomo de bromo e o Leu 140 , que exclui a ligação do átomo de bromo na região hidrofóbica designada Leu 140 , Ala 141 e Leu 144 . Ao acoplar o dibromodiol inicial (5), ele entra na cavidade e seu álcool é distribuído na direção da serina cataliticamente ativa.

A síntese biocatalítica do paraciclofano pode ser facilmente reproduzida em escala grama, por isso foi decidido estudar o volume do substrato levando em consideração o tamanho do anel.

Embora dibromocyclophan 6 pode ser obtida utilizando diácido com um espaçador de 6-metileno [- (CH 2 ) 6 -], reduzindo o espaçador para quatro ou cinco unidades metileno não aumentou significativamente anel deformação. Como resultado, foram obtidos [12] e [13] paraciclofanos com alta enantioselectividade (imagem nº 3).


Imagem No. 3

Esta série de macrociclos pode ser obtida com átomos de cloro ou iodo substituindo substituintes de bromo. A mudança no tamanho do substituinte halogênio não teve um efeito significativo no rendimento e na enantiopacidade dos [12] -, [13] - e [14] -paraciclofanos obtidos (10 → 12).

A expansão da ponte ansa com um espaçador adicional de metileno possibilitou a obtenção de paraciclofano [15] suficiente (9). No entanto, o produto resultante estava na forma de uma mistura racêmica, o que indica que o anel alifático maior não inibe mais a rotação do ciclofano planar.

O tamanho maior do iodo tornou possível sintetizar o [15] -paraciclofano enriquecido em enantio (17). Para descobrir se o local ativo da enzima pode transferir ansi-pontes mais funcionalizadas, foram preparadas duas ansi-pontes funcionalizadas com núcleos substituídos por fenil (18) e substituídos por alcinil (19) em sua estrutura, bem como [14] -paraciclofano 20, que possui uma ponte dissulfeto. .

Vários dióis aromáticos funcionalizados também foram bem tolerados durante a macrociclização. O macrociclo 21 à base de terfenil pode ser formado por macrociclização, bem como ciclofanos p-anisoílo e m-anisoílo substituídos de maneira semelhante (22 e 23, respectivamente) com alta enantioselectividade. Também foi possível sintetizar e [14] -paraciclofano 24 e 25, que possuem núcleos com substituintes fenilalquinil ou hexinil.

Finalmente, foram obtidos derivados C1-simétricos com alta enantioselectividade. O macrociclo 27 foi isolado por um substituinte iodeto e uma unidade alcinila, enquanto o macrociclo 28 foi isolado por um substituinte brometo e um motivo hibridizado com Csp3 (benzil).

Vale ressaltar que macrociclos quirais planares contendo halogênio podem atuar como uma plataforma para a síntese de outros derivados usando métodos modernos de reticulação. Por exemplo, o ciclofano bromossubstituído 6 pode ser sujeito a uma combinação de Heck (reação de Heck) para formar um macrociclo 30. O mesmo, mas com um rendimento mais baixo (19%), pode ser alcançado por um método biocatalítico com alta seletividade.

Para um conhecimento mais detalhado das nuances do estudo, recomendo que você analise o relatório de cientistas emateriais adicionais para ele.

Epílogo


Este estudo não pode ser chamado de fácil, porque estamos falando sobre modelar estruturas moleculares. Este trabalho é remanescente do trabalho de Hercule Poirot, quando é dada atenção especial aos mínimos detalhes, porque eles têm um enorme impacto no cenário geral.

A biocatálise, como método de obtenção de macrociclos quirais planares, foi estudada pela primeira vez neste trabalho. Os métodos usados ​​anteriormente eram muito mais caros em termos de recursos e tempo, ou usavam reagentes muito tóxicos. A biocatálise, por outro lado, tornou possível, usando mais do que materiais disponíveis, como a enzima CALB.

A biocatálise é importante para químicos e médicos, pois permite que você dê novas funções aos novos compostos devido à adição de estruturas adicionais.

Os autores do estudo planejam aprimorar sua metodologia, uma vez que os macrociclos têm grande potencial na medicina (como antibióticos e anticancerígenos) e até na eletrônica (por exemplo, nas tecnologias a laser).

Obrigado pela atenção, continuem curiosos e tenham uma boa semana de trabalho, pessoal. :)

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