Diagnóstico do envelhecimento com base em 9 características dos sinais de envelhecimento
"Se você não pode medir, não pode melhorar", disse William Thomson, o grande físico irlandês conhecido como Lord Kelvin.B. Vellas et al., Em seu novo trabalho, propuseram seus biomarcadores de envelhecimento para cada um dos 9 sinais comuns de envelhecimento, discutidos no trabalho mais significativo sobre envelhecimento, “Características do envelhecimento”.Aqui está o princípio pelo qual eles foram guiados: “Com base na literatura moderna, para cada sinal de envelhecimento biológico, propusemos um biomarcador de envelhecimento saudável. Nossa escolha foi baseada em sua conexão com mortalidade, doenças crônicas relacionadas à idade, astenia senil e / ou função prejudicada. ”1. Instabilidade genômica. Micronuclei
Como biomarcador de instabilidade genômica, os autores propuseram micronúcleos determinados por análise de micronúcleos.O dano genético se acumula com a idade devido a fatores externos e internos. A instabilidade do genoma resulta de um desequilíbrio entre danos e reparo do DNA. Os danos aos cromossomos podem ser avaliados usando a análise de micronúcleos, que mede a degradação cromossômica. Micronúcleos são formados a partir de fragmentos de cromossomos formados durante a divisão celular prejudicada ou apoptose. O aumento do conteúdo de células micronucleadas no corpo está associado ao envelhecimento, câncer, doenças neurodegenerativas e uso de tabaco.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21763453?dopt=Abstractwww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21164187?dopt=AbstractAlém disso, estudos demonstraram que o aumento de micronúcleos está associado ao acadêmico de astenia senil (Fragilidade). oup.com/biomedgerontology/article/73/7/864/48074802. Encurtamento de telômeros
Telômeros são as regiões terminais dos cromossomos que são encurtadas cada vez que as células se dividem. Este é um dos sinais de envelhecimento mais bem estudados, com mais de 8.000 publicações no PubMed até o momento. Os dois métodos principais usados para medir o comprimento dos telômeros são a transferência de Southern (medindo o tamanho dos fragmentos de telômeros clivados enzimaticamente) e a reação quantitativa em cadeia da polimerase (qPCR).Em uma recente metanálise de vinte e cinco estudos (onde o número de indivíduos foi n = 121749, 21763 mortos), o encurtamento de telômeros foi um preditor de mortalidade por todas as causas.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30254001?dopt=Abstract3. Modificações epigenéticas. Relógio de metilação do DNA
Alterações na sequência de DNA não são as únicas alterações genômicas relacionadas à idade. Modificações epigenéticas, como metilação do DNA, modificação de histonas, remodelação da cromatina, afetando a expressão gênica, também são características do envelhecimento.Entre elas, alterações na metilação das ilhas CpG são os principais reguladores da expressão gênica. Com base nessas mudanças, relativamente constantes entre os indivíduos, foi desenvolvido o Relógio de Metilação do DNA Epigenético, que, segundo os autores, mostra com precisão a idade biológica e o risco de desenvolver patologias relacionadas à idade.4. Violação de proteostase. Clusterin
Sabe-se que a homeostase intracelular das proteínas, ou proteostase, é suportada por vários mecanismos de controle de qualidade: redobragem de proteínas utilizando proteínas chaperonas e degradação do sistema ubiquitina-proteassoma ou através de autofagia. Devido ao estresse celular, a agregação de proteínas anormais é um sinal de envelhecimento e doenças relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer.A proteína clusterina (também conhecida como apolipoproteína J) suporta a proteostase normal, impedindo o acúmulo de proteínas anormais. Vários estudos demonstraram uma relação entre os níveis de clusterina e doenças relacionadas à idade.Assim, Riwanto descreveu que uma diminuição nos níveis de clusterina associada ao HDL está associada a doença cardíaca coronária.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349247?dopt=AbstractNa patogênese da doença de Alzheimer, os níveis de clusterina em contraste aumentam.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20603455?dopt=Abstract5. Violação da regulação de nutrientes. Sirtuins
Além da insulina e da via de sinalização do IGF-1, as sirtuínas são outros sensores de nutrientes com efeito oposto: a via de sinalização está associada à deficiência de nutrientes e ao catabolismo. A ativação de sirtuins imita a restrição calórica e melhora a expectativa de vida e a saúde.A sirtuína -1 desempenha um papel central na sobrevivência e regeneração das células musculares esqueléticas, conforme descrito por Sharples et al.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25866088?dopt=AbstractSirtuin-1 foi originalmente descrito como uma proteína nuclear. Mas recentemente foi encontrado no soro. Neste estudo, níveis mais baixos de sirtuina-1 sérica foram encontrados em pessoas idosas, em pacientes com doença de Alzheimer, em comparação com pessoas mais jovens.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23613875?dopt=Abstract6. Disfunção mitocondrial. GDF 15 e Apelina
O envelhecimento humano é geralmente associado à disfunção mitocondrial progressiva. Entre os parâmetros importantes envolvidos nessa disfunção, a diminuição da eficiência da cadeia respiratória observada durante o envelhecimento é caracterizada por um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), defeitos na integridade das mitocôndrias e uma diminuição na biogênese das mitocôndrias (controlada em particular pelas sirtuínas).GDF-15 é uma citocina induzida por estresse e um membro da superfamília do fator de crescimento transformador β. O GDF-15 é considerado como um marcador diagnóstico para doenças mitocondriais hereditárias e potencialmente como um marcador para disfunção mitocondrialwww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27018280?dopt=AbstractEstudos mostram que a apelina induzida pelo exercício, a miocina, também pode ser considerada um biomarcador putativo do envelhecimento associado à disfunção mitocondrial. A apelina melhorou a função muscular através da mitocondriogênese, bem como outras vias associadas aos sinais de envelhecimento: autofagia, inflamação e células-tronco musculares.www.nature.com/articles/s41591-018-0131-67. Envelhecimento celular. p16Ink4A
O envelhecimento celular é um estado de parada estável do ciclo celular em combinação com alterações fenotípicas, incluindo a produção de fatores SASP pró-inflamatórios. SASP promove inflamação e disfunção tecidual. Aparecendo como um mecanismo compensatório destinado a impedir a proliferação de células danificadas, o envelhecimento celular é induzido por diferentes estímulos relacionados à idade: encurtamento de telômeros, dano ao DNA e sinalização mitogênica excessiva, em particular a proteína supressora de tumor p16Ink4a, durante a depressão epigenética do locus ink4 / ark.A expressão da proteína p16Ink4A aumenta com o envelhecimento em vários tecidos em animais e humanos.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15520862?dopt=Resumoonlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1474-9726.2006.00231.xTambém foi demonstrado que a transcrição de linfócitos T do sangue periférico de p16Ink4a está positivamente associada à idade, uso de tabaco, atividade física e pode ser um dos biomarcadores do envelhecimento.www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2752333Além disso, em uma metanálise de 372 estudos do GWAS com o objetivo de identificar polimorfismos de doenças relacionadas à idade, o locus ink4 / ark que codifica a proteína p16Ink4a foi associado ao maior número de doenças, incluindo doença de Alzheimer, doença cardiovascular, câncer e diabetes tipo 2.www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC34446498. Depleção de células-tronco: células progenitoras osteogênicas circulantes
O potencial reparador e regenerativo de muitos tecidos diminui com a idade, o que está associado à depleção funcional em vários grupos de células-tronco (por exemplo, células-tronco epiteliais hematopoiéticas, nervosas, mesenquimais e intestinais).As células-tronco adultas estão presentes em todos os tecidos e órgãos após o desenvolvimento e regeneram os tecidos danificados ao longo da vida. Durante o envelhecimento, a função das células-tronco diminui. A depleção de células-tronco é vista como uma conseqüência integrativa de vários dos sinais de envelhecimento descritos acima, incluindo danos ao DNA, alterações epigenéticas, encurtamento de telômeros, envelhecimento das células e disfunção mitocondrial.Mas a depleção de células-tronco é difícil de medir de forma não invasiva até que ocorram suas consequências clínicas, como anemia e citopenia (ou seja, deficiência celular) para células-tronco hematopoiéticas, bem como sarcopenia para células-tronco musculares e diminuição da função intestinal para células-tronco epiteliais intestinais. Até o momento, existem dados insuficientes sobre possíveis biomarcadores desse sinal de envelhecimento. Células progenitoras osteogênicas circulantes têm sido propostas como um marcador substituto para uma população de células-tronco mesenquimais na medula óssea.asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbmr.370A porcentagem de células progenitoras osteogênicas está inversamente correlacionada com a idade. Além disso, níveis mais baixos dessas células foram associados à astenia, menor desempenho físico (medido pela força de preensão e velocidade da marcha) e incapacidade, independentemente da idade e patologia associada.academic.oup.com/biomedgerontology/article/71/9/1124/26054199. Comunicação célula a célula alterada: inflamamassomas e IMM-AGE
O envelhecimento está associado a alterações nas conexões entre as células e a inflamação crônica, inflamada. Essa inflamação é vista como resultado de vários dos sinais de envelhecimento descritos acima, incluindo envelhecimento celular (via SASP) e perda de proteostase, uma vez que proteínas dobradas incorretamente são um sinal de perigo que desencadeia uma resposta imune inata.Uma das principais vias de inflamação é o caminho do sinal de inflamações. O inflammasoma é um sistema complexo de proteínas intracelulares que se acumula quando são detectados sinais de estresse / perigo e desencadeia a maturação e liberação de citocinas pró-inflamatórias (interleucina-1β e interleucina-18). Modelos de camundongos sem o inflamassoma NLRP3 demonstram uma diminuição da inflamação, intolerância à glicose, degeneração hipocampal e neuroinflamação.www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4017327Em idosos de 60 a 90 anos, a ativação de inflamassomas (medida pela expressão dos genes nlcrc4 e nlrc5 em células sanguíneas inteiras e produção de interleucina-1β) foi positivamente associada à hipertensão arterial e rigidez arterial e negativamente associada à longevidade pessoal e familiar.Oscristais de colesterol e as proteínas β-amilóides podem iniciar a montagem de complexos inflamatórios com inflamassomas, esta via está envolvida na progressão de lesões ateroscleróticas e neuroinflamação na doença de Alzheimer.www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2946640www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3812809Além da inflamação, a imunosenescência inclui alterações quantitativas e funcionais em muitos fatores das partes inata e adaptativa do sistema imunológico.A imunosenescência pode agravar o processo de envelhecimento associado aos sinais de envelhecimento descritos acima, em particular devido à incapacidade de destruir patógenos, bem como células pré-cancerosas, células em envelhecimento e proteínas malformadas. A. Alpert et al. Criaram uma trajetória IMM-AGE de envelhecimento imune, com base na qual os riscos de mortalidade por todas as causas podem ser previstos. Artigo: “Revisão dos sinais do envelhecimento para identificar marcadores da idade biológica”.www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6686855 Source: https://habr.com/ru/post/undefined/
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