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Impressão imune na infância: a origem da proteção contra vírus



Quase todos nós ouvimos ou lemos notícias sobre a disseminação do coronavírus. Como em qualquer outra doença, o diagnóstico precoce é importante na luta contra o novo vírus. No entanto, nem todas as pessoas infectadas apresentam o mesmo conjunto de sintomas, e mesmo os scanners nos aeroportos projetados para detectar sinais de infecção nem sempre identificam com sucesso um paciente entre uma multidão de passageiros. Surge a pergunta - por que o mesmo vírus se manifesta em pessoas diferentes de maneiras diferentes? Naturalmente, a primeira resposta é imunidade. No entanto, este não é o único parâmetro importante que afeta a variabilidade dos sintomas e a gravidade da doença. Cientistas da Universidade da Califórnia e Arizona (EUA) descobriram que a força da resistência aos vírus depende não apenas de quais subtipos de influenza uma pessoa esteve doente ao longo da vida, mas também de sua sequência.O que exatamente os cientistas descobriram, quais métodos foram usados ​​no estudo e como esse trabalho pode ajudar na luta contra as epidemias? Encontraremos respostas para essas perguntas no relatório do grupo de pesquisa. Vai.

Base de estudo


Como sabemos, em pessoas diferentes a gripe se manifesta de maneiras diferentes. Além do fator humano (sistema imunológico, uso de medicamentos antivirais, medidas preventivas etc.), o próprio vírus, ou melhor, seu subtipo, com o qual um ou outro paciente está infectado, é um aspecto importante. Cada subtipo tem suas próprias características, incluindo o grau de derrota de vários grupos demográficos. Os cientistas observam que os vírus H1N1 ("gripe suína") e H3N2 (gripe de Hong Kong), que se tornaram os mais comuns no momento, afetam pessoas de diferentes idades de diferentes maneiras: o H3N2 é a causa dos casos mais graves da doença em idosos, ele também é atribuído à maioria das mortes ; O H1N1 é menos mortal, mas na maioria das vezes afeta pessoas de meia-idade e jovens.

Tais diferenças podem ocorrer devido à diferença na taxa de evolução dos próprios vírus e à diferença na impressão imune * em crianças.
A impressão imunológica * é um tipo de memória de longo prazo do sistema imunológico, formada com base em ataques virais experimentados no corpo e em suas reações a eles.
Neste estudo, os cientistas conduziram uma análise de dados epidemiológicos para descobrir se a impressão na infância afeta a epidemiologia da gripe sazonal e, se assim for, funciona principalmente através da memória imune homosubípica * ou através de uma memória heterossubtípica * mais ampla .
Imunidade homossubtípica * - a infecção pelo vírus influenza A sazonal contribui para o desenvolvimento da defesa imunológica contra um subtipo específico do vírus.
Imunidade heterossubtípica * - a infecção pelo vírus influenza A sazonal promove o desenvolvimento de defesa imunológica contra sub-cepas não relacionadas a esse vírus.
Em outras palavras, a imunidade das crianças e tudo o que ele sobreviveu deixam sua marca na imunidade vitalícia. Estudos anteriores mostraram que os adultos têm maior imunidade contra os tipos de vírus que infectaram na infância. Também foi descoberto recentemente que a impressão protege contra novos subtipos do vírus da gripe aviária do mesmo grupo filogenético da hemaglutinina ( hemaglutinina , HA) que durante a primeira infecção na infância.

Até recentemente, a imunidade de proteção cruzada estreita, específica para variantes de um subtipo de HA, era considerada a principal maneira de proteger contra a gripe sazonal. No entanto, há novas evidências de que a formação de imunidade pode ser afetada pela memória de outros antígenos da influenza (por exemplo, neuraminidase, NA). Desde 1918, três subtipos de AH foram registrados entre as pessoas: H1, H2 e H3. Ao mesmo tempo, H1 e H2 pertencem ao grupo filogenético 1 e H3 ao grupo 2.

Se levarmos em conta o fato de que a impressão provavelmente causa várias alterações na memória imunológica, podemos assumir que essas alterações têm uma certa hierarquia.

Os cientistas observam que desde 1977, dois subtipos de influenza A, H1N1 e H3N2, circulam sazonalmente entre a população. Além disso, as diferenças na demografia da infecção e nos sintomas eram bastante óbvias, mas pouco compreendidas. Essas diferenças podem estar associadas à impressão na infância: as pessoas mais velhas foram quase certamente expostas ao H1N1 na infância (de 1918 a 1975, foi o único subtipo que circulava entre as pessoas). Portanto, atualmente, essas pessoas estão melhor protegidas das variantes sazonais modernas do vírus desse subtipo. Da mesma forma, em jovens, a maior probabilidade de impressão na infância está relacionada ao H3N2 mais moderno (imagem nº 1), o que é consistente com o número relativamente baixo de casos de H3N2 registrados clinicamente nesse grupo demográfico.


Imagem nº 1: variantes de modelos da dependência da imunidade à impressão na infância e o fator de evolução viral.

Por outro lado, essas diferenças podem estar relacionadas à evolução dos próprios subtipos de vírus. Portanto, o H3N2 mostra um desvio mais rápido * de seu fenótipo antigênico que o H1N1.
Deriva do antígeno * - alterações nos fatores imunogênicos da superfície dos vírus.
Por esse motivo, o H3N2 pode evitar melhor a imunidade previamente formada em adultos com experiência imunológica (anteriormente doentes), enquanto o H1N1 pode ser relativamente limitado em seu efeito apenas em crianças imunologicamente inexperientes (anteriormente não doentes).

Para testar todas as hipóteses possíveis, os cientistas conduziram uma análise dos dados epidemiológicos, criando funções de probabilidade para cada variante de modelos estatísticos, que foram comparados usando o critério de informação de Akaike (AIC).

Também foi realizada uma análise adicional da hipótese, na qual as diferenças não são devidas a impressões na evolução dos vírus.

Preparação do estudo


O Departamento de Saúde do Estado do Arizona (ADHS) foi usado para modelar as hipóteses, ou seja, 9.510 casos sazonais de H1N1 e H3N2 em todo o estado. Aproximadamente 76% dos casos relatados foram registrados em hospitais e laboratórios, os demais casos não foram especificados nos laboratórios. Sabe-se também que aproximadamente metade dos casos estabelecidos em laboratório era bastante grave e, portanto, levou à hospitalização.

Os dados utilizados no estudo referem-se a um período de 22 anos: desde a temporada de gripe 1993-1994 até a temporada 2014-2015. Vale ressaltar que o tamanho da amostra aumentou acentuadamente após a pandemia de 2009, porque esse período foi excluído da amostra (tabela 1).


Tabela 1: Dados epidemiológicos de 1993 a 2015 referentes aos casos registrados dos vírus H1N1 e H3N2.

Também é importante considerar que, desde 2004, os laboratórios comerciais dos EUA são obrigados a transmitir às autoridades de saúde pública todos os dados referentes à infecção viral de pacientes. No entanto, a maioria dos casos analisados ​​(9150/9451) foi observada a partir da temporada 2004-2005, após a entrada em vigor dessa regra.

Dos 9.510 casos, 58 foram excluídos, pois eram pessoas com um ano de nascimento antes de 1918 (seu status de impressão não pode ser determinado sem ambiguidade) e outro caso devido a um ano de nascimento indicado incorretamente. Assim, 9541 casos foram incluídos no modelo de análise.

Na primeira etapa da modelagem, foram determinadas as probabilidades de impressão nos vírus H1N1, H2N2 ou H3N2 específicos para o ano de nascimento. Essas probabilidades refletem o padrão de exposição à influenza A em crianças e sua prevalência ao longo dos anos.

A maioria das pessoas nascidas entre as pandemias em 1918 e 1957 foi infectada pela primeira vez com o subtipo H1N1. Pessoas nascidas entre as pandemias de 1957 e 1968, quase todas foram infectadas com o subtipo H2N2 ( 1A ). E desde 1968, o subtipo dominante do vírus é o H3N2, que causou a infecção da maioria das pessoas do jovem grupo demográfico.

Apesar da prevalência de H3N2, o H1N1 ainda circula sazonalmente na população desde 1977, causando impressões em algumas pessoas nascidas desde meados da década de 1970 (1A ).

Se a impressão no nível do subtipo de HA formar uma probabilidade de infecção durante a gripe sazonal, o efeito do HA nos subtipos H1 ou H3 na primeira infância deve fornecer imunidade ao longo da vida a variantes mais modernas do mesmo subtipo de HA. Se a imunidade à impressão funcionar principalmente contra certos tipos de NA (neuraminidase), a proteção ao longo da vida será característica de N1 ou N2 ( 1B ).

Se a impressão se basear em um NA mais amplo, ou seja, Como a proteção contra uma variedade maior de subtipos ocorre, as pessoas com impressão de H1 e H2 devem ser protegidas do moderno H1N1 sazonal. Ao mesmo tempo, as pessoas com impressão de H3 serão protegidas apenas do moderno H3N2 sazonal ( 1B ).

Os cientistas observam que a colinearidade (grosso modo, paralelismo) de previsões de vários modelos de impressão ( 1D - 1I ) era inevitável, dada a variedade limitada de subtipos de influenza antigênica que circulavam entre a população no último século.

O papel mais importante na diferenciação entre impressão no nível do subtipo HA, subtipo NA ou no nível do grupo HA é desempenhado por pessoas de meia idade que foram infectadas com H2N2 ( 1B ) pela primeira vez .

Cada um dos modelos testados utilizou uma combinação linear de infecção relacionada à idade ( 1C ) e infecção relacionada ao ano de nascimento ( 1D - 1F ) para obter a distribuição dos casos de H1N1 ou H3N2 ( 1G- 1I ).

No total, foram criados quatro modelos: o mais simples continha apenas o fator idade e os fatores de impressão no nível do subtipo HA, no nível do subtipo NA ou no nível do grupo HA foram adicionados a modelos mais complexos.

A curva do fator idade assume a forma de uma função de etapa na qual o risco relativo de infecção foi definido como 1 na faixa etária de 0 a 4. Além da faixa etária primária, também havia os seguintes: 5-10, 11-17, 18-24, 25-31, 32-38, 39-45, 46-52, 53-59, 60-66, 67-73, 74- 80, 81+.

Nos modelos que continham os efeitos da impressão, assumiu-se que a proporção de pessoas em cada ano de nascimento com impressão protetora na infância é proporcional à redução do risco de infecção.

Além disso, o fator de evolução viral foi levado em consideração na simulação. Para isso, foram utilizados dados que descrevem o progresso antigênico anual, definido como a distância antigênica média entre as cepas de uma linha viral específica (H1N1 até 2009, H1N1 após 2009 e H3N2). A "distância antigênica" entre duas cepas de influenza é usada como um indicador da similaridade do fenótipo antigênico e da potencial proteção cruzada imune.

Para avaliar o efeito da evolução antigênica na distribuição etária da epidemia, foram testadas mudanças na proporção de casos em crianças nas estações em que ocorreram fortes mudanças antigênicas.

Se o nível de desvio antigênico é um fator decisivo no risco de infecção relacionado à idade, a proporção de casos observados em crianças deve ser associada negativamente ao progresso antigênico anual. Por outras palavras, estirpes que não sofreram alterações antigénicas significativas em comparação com a estação anterior devem ser incapazes de evitar imunidade pré-existente em adultos com experiência imunológica. Tais cepas serão mais ativas entre a população que não possui experiência imunológica, ou seja, entre crianças.

Resultados da pesquisa


A análise dos dados ao longo dos anos mostrou que o H3N2 sazonal era a principal causa de infecção entre a população idosa, enquanto o H1N1 afetava pessoas de meia-idade e jovens (imagem nº 2).


Imagem nº 2: distribuição etária da gripe H1N1 e H3N2 em diferentes períodos de tempo.

Esse padrão estava presente nos dados antes e depois da pandemia de 2009.

Os dados mostraram que a impressão no nível do subtipo NA prevalece sobre a impressão no nível do subtipo HA (ΔAIC = 34,54). Ao mesmo tempo, a impressão estava quase completamente ausente no nível do grupo HA (ΔAIC = 249,06), assim como a completa ausência de impressão (ΔAIC = 385,42).


Imagem nº 3: avaliação da conformidade dos modelos com os dados da pesquisa.

Avaliação da conformidade visual dos modelos ( 3C e3D ) confirmou que os modelos que contêm efeitos de impressão em níveis estreitos dos subtipos de NA ou HA fornecem o melhor ajuste para os dados utilizados no estudo. O fato de um modelo no qual a impressão está ausente não pode ser sustentado por dados sugere que a impressão é um aspecto extremamente importante da formação da imunidade na população adulta em relação aos subtipos sazonais de influenza. No entanto, a impressão funciona de acordo com uma especialização muito estreita, ou seja, atua exclusivamente em um subtipo específico, e não em toda uma gama de subtipos de influenza.


Tabela 2: avaliação da conformidade dos modelos com os dados da pesquisa.

Após levar em consideração a distribuição demográfica por idade, o risco relacionado à idade esperado foi maior em crianças e idosos, o que correspondeu ao acúmulo de memória imune na infância e a um enfraquecimento da função imune em idosos ( 3A mostra uma curva aproximada do melhor modelo). As estimativas dos parâmetros de impressão foram inferiores à unidade, o que indica uma ligeira diminuição no risco relativo (tabela 2). Na estrutura do melhor modelo, a diminuição estimada no risco relativo de impressão na infância foi mais forte no H1N1 (0,34, IC 95% 0,29-0,42) do que no H3N2 (0,71, IC 95% 0,62-0,82).

Para testar o efeito da evolução viral na distribuição etária do risco de infecção, os cientistas procuraram uma diminuição na porcentagem de infecções entre crianças durante períodos associados a alterações antigênicas, quando cepas com alto desvio antigênico infectaram pessoas com experiência imunológica adulta mais efetivamente infectadas.

Uma análise dos dados mostrou uma ligeira relação negativa, mas insignificante, entre o aumento anual da atividade antigênica e a porcentagem de casos de H3N2 observados em crianças ( 4A ).


Imagem 4: O efeito da evolução viral no fator de risco relacionado à idade para infecção.

No entanto, entre as alterações antigênicas e a proporção de casos observados em crianças acima de 10 anos e em adultos, não houve relação clara. Se a evolução viral tivesse um papel importante nessa distribuição, como resultado, haveria uma evidência mais clara dos efeitos evolutivos entre os adultos, e não apenas ao comparar adultos e crianças com menos de 10 anos de idade.

Além disso, se o grau de alterações evolutivas nos vírus for dominante para diferenças específicas do subtipo na distribuição da idade da epidemia, quando os subtipos H1N1 e H3N2 mostrarem o mesmo grau de disseminação anual de antígeno, a distribuição etária das infecções deverá ser mais semelhante.

Para um conhecimento mais detalhado das nuances do estudo, recomendo que você analise o relatório dos cientistas .

Epílogo


Neste trabalho, os cientistas analisaram os dados epidemiológicos dos casos de infecção por H1N1, H3N2 e H2N2. A análise dos dados mostrou uma clara dependência da impressão na infância e o grau de risco de infecção na idade adulta. Em outras palavras, se uma criança foi infectada na década de 1950, quando o H1N1 estava circulando e o H3N2 estava ausente, na idade adulta, a probabilidade de infecção pelo H3N2 será muito maior do que a probabilidade de contrair o H1N1.

A principal conclusão deste estudo é que é importante não apenas o que uma pessoa estava doente na infância, mas também em que sequência. A memória imune, formada ao longo da vida, "registra" ativamente os dados das primeiras infecções virais, o que contribui para uma resposta mais eficaz a elas na idade adulta.

Os cientistas esperam que seu trabalho permita prever melhor quais faixas etárias são mais suscetíveis aos efeitos de um subtipo específico de influenza. Esse conhecimento pode ajudar a impedir a propagação de epidemias, especialmente se você precisar distribuir um número limitado de vacinas entre a população.

Este estudo não tem como objetivo encontrar super curas para qualquer tipo de gripe, embora isso seja ótimo. Visa o que é muito mais real e importante no momento - impedindo a propagação da infecção. Se não podemos nos livrar instantaneamente do vírus, precisamos ter todas as ferramentas possíveis para contê-lo. Um dos aliados mais fiéis de qualquer epidemia é a atitude negligente em relação a ela, tanto por parte do estado como um todo, como por cada pessoa em particular. O pânico, é claro, não é necessário, porque só pode piorar, mas as precauções de segurança nunca prejudicam.

Obrigado por sua atenção, permaneça curioso, cuide-se e de seus entes queridos e tenha um ótimo final de semana para todos, pessoal! :)

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Source: https://habr.com/ru/post/undefined/

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