Get best of the week

Jadi apa ini semua, "protein lipat"?



Dalam pandemi COVID-19 saat ini, ada banyak masalah yang dengan senang hati diserang peretas. Dari faceplates yang dicetak pada printer 3D dan masker medis buatan sendiri hingga penggantian ventilator mekanik lengkap, aliran gagasan ini menginspirasi dan menyenangkan jiwa. Pada saat yang sama, ada upaya untuk maju di bidang lain: dalam penelitian yang bertujuan memerangi virus itu sendiri.

Rupanya, pendekatan untuk mencoba sampai ke sumber masalah memiliki potensi terbesar untuk menghentikan pandemi saat ini dan maju dari semua yang berikutnya. Pendekatan ini dari kategori "kenali musuh Anda" mengaku proyek komputasi Folding @ Home. Jutaan orang mendaftar dalam proyek dan menyumbangkan sebagian dari kekuatan komputasi prosesor dan GPU mereka, sehingga menciptakan superkomputer [terdistribusi] terbesar dalam sejarah.

Tapi untuk apa sebenarnya semua exaflop ini digunakan? Mengapa perlu melemparkan kekuatan komputasi seperti itu pada pelipatan protein ? Biokimia apa yang bekerja di sini, mengapa protein perlu ditumpuk? Berikut ini ikhtisar singkat dari pelipatan protein: apa itu, bagaimana itu terjadi, dan apa pentingnya.

Pertama, hal terpenting: mengapa Anda membutuhkan protein?


Protein adalah struktur vital. Mereka tidak hanya menyediakan bahan bangunan untuk sel, tetapi juga berfungsi sebagai katalis-enzim untuk hampir semua reaksi biokimia. Protein, baik struktural maupun enzimatik , adalah rantai panjang asam amino yang tersusun dalam urutan tertentu. Fungsi protein ditentukan oleh asam amino apa yang terletak di tempat-tempat tertentu dari protein. Jika, misalnya, protein perlu mengikat molekul bermuatan positif, persimpangan harus diisi dengan asam amino bermuatan negatif.

Untuk memahami bagaimana protein mendapatkan struktur yang menentukan fungsinya, Anda perlu mempelajari dasar-dasar biologi molekuler dan aliran informasi dalam sel.

Produksi atau ekspresi protein dimulai dengan proses transkripsi . Selama transkripsi, heliks ganda DNA, yang berisi informasi genetik sel, sebagian terurai, memberikan basis nitrogen dari akses DNA ke enzim yang disebut RNA polimerase . Tugas RNA polimerase adalah membuat salinan RNA, atau transkripsi, suatu gen. Salinan gen yang disebut matriks RNA (mRNA) ini adalah molekul tunggal, ideal untuk mengelola pabrik protein intraseluler, ribosom yang memproduksi, atau menerjemahkan protein.

Ribosom berperilaku seperti perangkat perakitan - mereka menangkap template mRNA dan memetakannya ke potongan kecil RNA lainnya, mengangkut RNA (tRNA). Setiap tRNA memiliki dua daerah aktif - bagian tiga basa yang disebut antikodon , yang harus bertepatan dengan kodon mRNA yang sesuai, dan situs untuk pengikatan asam amino khusus untuk kodon itu . Selama penerjemahan, molekul tRNA dalam ribosom secara acak mencoba mengikat mRNA menggunakan antikodon. Jika berhasil, molekul tRNA menempelkan asam amino ke yang sebelumnya, membentuk rantai selanjutnya dalam rantai asam amino yang dikodekan oleh mRNA.

Urutan asam amino ini adalah tingkat pertama dari hierarki struktural protein, dan oleh karena itu disebutstruktur primer . Seluruh struktur tiga dimensi protein dan fungsinya secara langsung berasal dari struktur primer, dan bergantung pada berbagai sifat dari masing-masing asam amino dan interaksinya satu sama lain. Kalau bukan karena sifat kimia dan interaksi asam amino ini, polipeptida akan tetap menjadi urutan linier tanpa struktur tiga dimensi. Ini dapat dilihat setiap saat saat memasak - dalam proses ini, struktur tiga dimensi protein didenaturasi secara termal .

Ikatan jangka panjang dari bagian protein


Tingkat berikutnya dari struktur tiga dimensi, yang melampaui yang utama, diberi nama yang cerdik dari struktur sekunder . Ini termasuk ikatan hidrogen antara asam amino yang relatif dekat. Poin utama dari interaksi stabilisasi ini bermuara pada dua hal: alfa helix dan beta sheet . Alfa helix membentuk bagian polipeptida yang terpilin dengan erat, dan lembar beta membentuk area yang halus dan lebar. Kedua formasi memiliki sifat struktural dan fungsional, tergantung pada karakteristik asam amino penyusunnya. Misalnya, jika alfa helix terutama terdiri dari asam amino hidrofilik, seperti arginin atau lisin , maka kemungkinan untuk berpartisipasi dalam reaksi air.


Alfa spiral dan lembaran beta dalam protein. Ikatan hidrogen terbentuk selama ekspresi protein.

Dua struktur ini dan kombinasinya membentuk level berikutnya dari struktur protein - struktur tersier . Tidak seperti fragmen sederhana dari struktur sekunder, struktur tersier terutama dipengaruhi oleh hidrofobisitas. Pusat-pusat sebagian besar protein mengandung asam amino yang sangat hidrofobik seperti alanin atau metionin, dan air dikeluarkan dari sana karena sifat "berminyak" dari kaum radikal. Struktur ini sering muncul dalam protein transmembran yang tertanam dalam membran lipid ganda di sekeliling sel. Bagian hidrofobik protein tetap stabil secara termodinamik di dalam bagian lemak membran, dan bagian hidrofilik dari protein terpapar pada lingkungan akuatik dari kedua sisi.

Stabilitas struktur tersier juga disediakan oleh ikatan jangka panjang antara asam amino. Jembatan disulfida berfungsi sebagai contoh klasik dari ikatan tersebut.sering timbul di antara dua radikal sistein. Jika pada penata rambut selama prosedur pengeriting rambut permanen pada beberapa klien Anda berbau agak seperti telur busuk, maka ini adalah denaturasi parsial dari struktur tersier keratin yang terkandung dalam rambut, melewati pengurangan ikatan disulfida menggunakan campuran tiol yang mengandung sulfur .


Struktur tersier distabilkan oleh interaksi jarak jauh, seperti ikatan hidrofobik atau disulfida, ikatan

disulfida dapat terjadi antara radikal sistein dalam rantai polipeptida yang sama, atau antara sistein dari rantai lengkap yang berbeda. Interaksi antara rantai yang berbeda membentuk kuartenertingkat struktur protein. Contoh yang bagus dari struktur kuaterner adalah hemoglobin dalam darah Anda. Setiap molekul hemoglobin terdiri dari empat globin identik, bagian dari protein, yang masing-masing disimpan dalam posisi tertentu di dalam polipeptida oleh jembatan disulfida, dan juga dikaitkan dengan molekul heme yang mengandung besi. Keempat globin dihubungkan oleh jembatan disulfida antar molekul, dan seluruh molekul berikatan sepenuhnya dengan beberapa molekul udara sekaligus, hingga empat, dan mampu melepaskannya jika diperlukan.

Struktur model mencari obat untuk penyakit ini


Rantai polipeptida mulai masuk ke dalam bentuk akhir selama terjemahan, ketika rantai yang tumbuh meninggalkan ribosom - kira-kira bagaimana sepotong kawat dari paduan dengan efek memori dapat mengambil bentuk kompleks ketika dipanaskan. Namun, seperti biasa dalam biologi, semuanya tidak begitu sederhana.

Dalam banyak sel, gen yang ditranskripsi mengalami pengeditan serius sebelum terjemahan, secara signifikan mengubah struktur dasar protein dibandingkan dengan urutan murni dari basis gen. Pada saat yang sama, mekanisme penerjemahan sering dilakukan dengan menggunakan protein yang menyertainya secara molekuler, untuk sementara mengikat rantai polipeptida yang baru lahir, dan mencegahnya dari mengambil bentuk peralihan, dari mana mereka kemudian tidak dapat melanjutkan ke yang terakhir.

Ini semua karena memprediksi bentuk akhir protein bukanlah tugas sepele. Selama beberapa dekade, satu-satunya cara untuk mempelajari struktur protein adalah dengan metode fisik seperti kristalografi sinar-X. Hanya pada akhir 1960-an, ahli kimia biofisik mulai membangun model komputasi pelipatan protein, terutama berkonsentrasi pada pemodelan struktur sekunder. Metode-metode ini dan turunannya memerlukan sejumlah besar data input sebagai tambahan pada struktur primer - misalnya, tabel sudut ikatan asam amino, daftar hidrofobik, keadaan terisi dan bahkan pelestarian struktur dan berfungsi pada interval waktu evolusioner - dan semuanya untuk menebak bagaimana jadinya. lihat protein terakhir.

Metode komputasi saat ini untuk memprediksi struktur sekunder, bekerja, khususnya, dalam jaringan Folding @ Home, bekerja dengan akurasi sekitar 80% - yang cukup bagus, mengingat kompleksitas tugasnya. Data yang diperoleh oleh model prediksi untuk protein seperti protein spike SARS-CoV-2 akan dibandingkan dengan data dari studi fisik virus. Sebagai hasilnya, adalah mungkin untuk memperoleh struktur protein yang tepat dan, mungkin, untuk memahami bagaimana virus menempel pada reseptor enzim pengubah angiotensin 2 dari orang yang terletak di saluran pernapasan yang menuju ke dalam tubuh. Jika kita dapat memahami struktur ini, kita mungkin akan dapat menemukan obat yang menghambat pengikatan dan mencegah infeksi.

Penelitian tentang pelipatan protein adalah inti dari pemahaman kita tentang begitu banyak penyakit dan infeksi yang bahkan ketika kita mencari cara untuk mengalahkan COVID-19 dengan pertumbuhan eksplosif baru-baru ini dari jaringan Folding @ Home, jaringan ini tidak akan diam lama. kerja. Ini adalah alat penelitian yang sangat baik untuk mempelajari model protein yang mendasari puluhan penyakit yang terkait dengan pelipatan protein yang tidak tepat - misalnya, penyakit Alzheimer atau varian penyakit Creutzfeldt-Jakob, yang sering keliru disebut penyakit sapi gila. Dan ketika virus lain muncul, kita akan siap untuk bertarung dengannya lagi.

More articles:


All Articles