Get best of the week

Manik-manik atom buatan manusia: manipulasi dengan macrocycles



Dalam upaya menjelaskan istilah "molekul" kepada seorang anak, kita dapat mengatakan bahwa itu adalah sekelompok anggur, dan anggur adalah atom yang terpisah. Berlebihan, tapi cukup bisa dimengerti. Ketika datang ke macrocycles, maka perbandingan dengan manik-manik lebih cocok, karena molekul tersebut terdiri dari cincin yang terdiri dari atom. Keunikan struktur tersebut terletak pada bentuknya, yang menentukan sifat-sifatnya. Jika formulir dapat dikontrol secara terkendali, maka properti juga dapat diubah. Para ilmuwan dari University of Montreal (Kanada) telah mengembangkan teknik baru yang memungkinkan Anda untuk mendapatkan kendali atas siklus makro melalui proses yang sepenuhnya alami yang disebut biokatalisis. Bagaimana tepatnya cara kerja teknik baru, hasil apa yang ditunjukkan selama pengujian, dan masa depan apa yang menunggu penemuan ini? Kami akan mencari jawaban atas pertanyaan dalam laporan para ilmuwan. Pergilah.

Dasar studi


Macrocycles adalah struktur yang cukup unik. Mereka dapat bertindak sebagai ligan, yaitu menjadi molekul yang mengikat atom lain melalui interaksi donor-akseptor. Proses ini berarti pemindahan muatan antara donor (dalam hal ini, siklus makro) dan akseptor (sisi penerima, mis., Molekul atau atom lain) tanpa pembentukan ikatan kimia di antara mereka.

Hasil dari ikatan seperti itu paling sering menjadi ikatan donor-akseptor koordinasi, di mana ligan adalah donor dari pasangan elektron. Penting untuk dicatat bahwa selama transformasi ini, sifat kimiawi dari peserta obligasi juga mengalami perubahan.

Kerangka kerja siklik siklus makro mampu memaksakan pembatasan serius pada rotasi ikatan *yang dapat memblokir gugus fungsi atau fragmen molekuler lainnya dalam konformasi * yang sebaliknya tidak disukai untuk analog asiklik (mis., untuk linier daripada struktur siklik).
Rotasi ikatan * - rotasi di sekitar garis antara dua atom terikat (sumbu ikatan), di mana salah satu ujung ikatan itu diam dan yang lainnya berputar.
Konformasi * adalah penataan ruang atom dalam molekul dengan konfigurasi tertentu.
Situasi serupa diamati dengan planar (dalam pesawat) ciral (berlebihan, spekuler) - subset dari macrocycles yang konformasi atau ukurannya membatasi rotasi unit aromatik * dalam kerangka.
Aromatikitas * adalah sifat dari beberapa senyawa kimia, karena cincin terkonjugasi ikatan tak jenuh menunjukkan stabilitas tinggi yang tidak normal.


Image No. 1

Menurut para ilmuwan, planir chiralities dalam terpene * produk alami, serta peptida makrosiklik, sudah dipelajari dengan baik ( 1A ).
Terpen * - kelas hidrokarbon dengan komposisi C 5 H 8 n , merupakan produk polimerisasi isoprena. Terpen di alam dalam jumlah besar ditemukan dalam tumbuhan runjung.
Namun demikian, terlepas dari pengetahuan yang luas, metode sintetis yang digunakan untuk membuat peptida cyclophanes menimbulkan sejumlah masalah. Yang utama adalah kebutuhan untuk membentuk macrocycle yang kaku dan sering intens sambil mempertahankan tingkat enansiosection * yang tinggi .
Enantioselection * - pemilihan enansiomer spesifik * suatu senyawa sebagai produk reaksi.

Enantiomer adalah sepasang isomer spasial yang memiliki struktur yang sama, tetapi berbeda (dalam hal ini, cermin) posisi spasial.
Oleh karena itu, teknik macrocyclization atroposelective dapat dibagi menjadi dua kategori utama ( 1B ).

Senyawa pembantu yang paling umum digunakan adalah konformasi prekursor asiklik melalui interaksi non-kovalen. Yang kurang umum digunakan adalah katalisis * untuk asimetri selama pembentukan siklopana.
Katalisis * - akselerasi selektif dari salah satu kemungkinan arah reaksi kimia akibat kerja katalis.
Biokatalisis yang dipertimbangkan dalam penelitian ini sebelumnya digunakan, namun, dalam penelitian sebelumnya, metode DKR (dynamic kinetic cleavage) lebih kompleks dan terdiri dari langkah-langkah tambahan sebelum hasil yang diinginkan. Langkah ini adalah deasilasi (penghapusan satu atau lebih gugus asil dari senyawa) untuk mendapatkan akses ke alkohol dan amina ( 1C ).

Jika kita membandingkan metode yang diusulkan dalam penelitian ini dengan metode DKR, kita dapat mengidentifikasi sejumlah perbedaan ( 1D ).

Pertama, di DKR, asilasi bersifat sementara, karena biasanya diperlukan alkohol atau amina gratis. Selain itu, zat asilasi dapat ditambahkan secara berlebih untuk meningkatkan laju reaksi dan produk yang dihasilkan. Dalam proses macrocyclization, asilasi melekat pada produk akhir, dan stoikiometri (perbandingan massa) antara alkohol dan zat asilasi adalah alami.

Kedua, dengan tidak adanya alkohol sekunder, perlu untuk menggunakan proses rasemisasi yang berbeda. Meskipun mengalami kesulitan, para ilmuwan percaya bahwa varian DKR biokatalitik dari memproduksi planar chiral cyclal memiliki potensi yang signifikan.

Intinya adalah bahwa lipase yang tersedia secara komersial (enzim yang larut dalam air) memiliki stabilitas termal yang sangat baik dan enansioselektivitas tinggi, yang menjadikannya reagen yang ideal untuk proses makrosiklisasi melalui biokatalisis.

Para peneliti mengatur sendiri tugas menciptakan teknik yang memungkinkan penggunaan blok bangunan sederhana dan terjangkau dalam sintesis macrocycles pesawat-kiral.

Untuk menyelesaikan tugas ini, diputuskan untuk menggunakan diasid biasa (asam dibasic) atau diester (senyawa organik yang mengandung dua gugus fungsi ester) sebagai penghubung alifatik (ditandai dengan huruf A pada gambar 1D ).

Macrocyclization chemoenzyme juga dimungkinkan dengan asilasi sekuensial menggunakan lipase pada glikol aromatik (alkohol dihydric) (huruf B pada gambar 1D ).

Berbeda dengan proses DKR klasik, rasemisasi * antara C terjadi melalui rotasi bebas dari cincin aromatik.
Rasemisasi * adalah konversi suatu zat dengan satu enansiomer menjadi suatu zat dengan lebih dari satu enansiomer.
Meskipun banyak karakteristik positif dari metode yang sedang dipertimbangkan oleh makrosiklisasi chemoenzymatic, ada sejumlah masalah. Salah satunya adalah fakta bahwa penutupan cincin dapat menyebabkan macrocycle "padat", dan enzim harus dapat berkontribusi pada penutupan cincin tersebut.

Menurut para ilmuwan, adalah mungkin untuk meningkatkan suhu untuk menstimulasi macrocyclization, tetapi ini dapat menyebabkan dekomposisi enzim atau efek yang merugikan pada stabilitas konformasi dari cyclophane.

Untuk memfasilitasi macrocyclization, diester A yang lebih panjang juga dapat digunakan , tetapi substituen aromatik R1 harus lebih besar untuk membatasi rotasi jembatan ansa (dari loop anse Prancis ). Ukuran deputiR1 juga penting karena mereka harus mempengaruhi selektivitas enzim, tetapi tidak boleh mempengaruhi reaktivitas.

Dalam alkohol sekunder DKR, CALB sebelumnya digunakan, yaitu lapase B hidrolase Candida antarctica (jamur), yang menunjukkan hasil yang sangat baik. Oleh karena itu, diputuskan untuk menggunakannya dalam penelitian ini ( 2A ).


Gambar No. 2

Pertama, sebuah molekul dengan nukleus aromatik yang tidak tersubstitusi dievaluasi ( 1a dalam gambar 2A ), setelah itu siklus makir siklus achiral (rotasi cermin) yang diinginkan ( 3a ) diisolasi .

Setelah memastikan bahwa CALB dapat merangsang macrocyclization, para ilmuwan memeriksa siklisasi selanjutnya dengan penggantian inti aromatik OMe (metoksi) secara berkelompok ( 1b ). Dalam hal ini, outputnya hanya 10% dari paracyclophan ( 3b ).

Spektroskopi NMR yang dilakukan dengan sinyal suhu variabel proton benzil (disorot hijau pada 2A ) menunjukkan penggabungan sinyal pada 50 ° C.

Macrocyclization menggunakan substituen bromo yang lebih besar (diol 1c ) bahkan kurang berhasil, kemungkinan besar karena tabrakan sterik yang tidak menguntungkan antara benzil diol yang disubstitusi-orto dan bagian aktif dari enzim.

Mengingat hal ini, diputuskan untuk mengulang diol asli dengan memasukkan gugus metilen dekat inti aromatik ( 5 pada Gambar 2B ). Dengan diol yang diperluas, adalah mungkin untuk mendapatkan paracyclophan yang diinginkan ( 6 pada Gambar 2B ) dengan hasil yang baik dan enansioselektivitas tinggi.

Spektroskopi sinyal proton benzil paracyclophan menunjukkan tidak adanya fusi sinyal bahkan pada 100 ° C. Jika suhu diturunkan, maka hasil paracyclophan menurun. Jika ditingkatkan, maka tidak ada efek positif pada paracyclophan yang dihasilkan.

Terlepas dari kenyataan bahwa CALB secara positif mempengaruhi asilasi pusat-pusat kiral karbon berpusat-R, tetap tidak jelas bagaimana daerah-daerah aktif CALB akan beradaptasi dengan bidang aromatik prochiral dari siklus makro yang dihasilkan.

Untuk lebih memahami bagaimana situs aktif CALB bekerja dengan konformasi berbeda dari substrat siklopana,
prosedur docking molekul * ( 2C ) dilakukan .
Molekul docking * adalah metode pemodelan molekul yang memungkinkan seseorang untuk memprediksi orientasi dan konformasi yang paling menguntungkan dari satu molekul (ligan) di situs pengikatan lainnya (reseptor) untuk mendapatkan struktur yang stabil.
Produk utama (-) - 6 (ditandai dengan warna hijau pada suhu 2C ) diorientasikan oleh gugus karboksilnya ke residu serin katalitik terdekat (Ser 105 ), dan salah satu subtituen bromin diarahkan ke luar pusat aktif.

Terjemahan yang diprediksi (+) - 6 (ditandai dengan warna kuning pada 2C ) adalah hasil dari tabrakan antara atom brom dan Leu 140 , yang tidak termasuk pengikatan atom brom di daerah hidrofobik yang ditunjuk Leu 140 , Ala 141 dan Leu 144 . Ketika docking dibromodiol awal (5), ia memasuki rongga, dan alkoholnya didistribusikan ke arah serin yang aktif secara katalitik.

Sintesis biokatalitik paracyclophan dapat dengan mudah direproduksi dalam skala gram, sehingga diputuskan untuk mempelajari volume substrat dengan mempertimbangkan ukuran cincin.

Meskipun dibromocyclophan 6 dapat diperoleh dengan menggunakan asam dengan spacer 6-metilen [- (CH 2 ) 6 -], mengurangi spacer menjadi empat atau lima unit metilen tidak secara signifikan meningkatkan deformasi cincin. Sebagai hasil dari ini, [12] dan [13] paracyclophanes dengan enansioselektivitas tinggi diperoleh (gambar No. 3).


Gambar No. 3

Rangkaian siklus makro ini dapat diperoleh dengan atom klorin atau iodium menggantikan substituen bromin. Perubahan ukuran substituen halogen tidak memiliki efek yang signifikan pada hasil dan enansiopurity yang diperoleh [12] -, [13] - dan [14] -paracyclophanes (10 → 12).

Perluasan jembatan ansa dengan spacer metilen tambahan memungkinkan untuk mendapatkan cukup [15] paracyclophan (9). Namun, produk yang dihasilkan adalah dalam bentuk campuran rasemat, yang menunjukkan bahwa cincin alifatik yang lebih besar tidak lagi menghambat rotasi cyclophane planar.

Ukuran yodium yang lebih besar memungkinkan untuk mensintesis yang diperkaya dengan enantio [15] -paracyclophan (17). Untuk mengetahui apakah situs aktif enzim dapat mentransfer ansi-bridge yang lebih difungsionalisasi, dua difungsikan ansi-bridge dengan nuklei yang tersubstitusi fenil (18) dan nuklear tersubtitusi (19) dalam kerangka kerja mereka, serta [14] -paracyclophan 20, yang memiliki jembatan disulfida, disiapkan .

Sejumlah diol aromatik yang difungsikan juga ditoleransi dengan baik selama macrocyclization. Macrocycle 21 berbasis terphenyl dapat dibentuk oleh macrocyclization, serta siklophan p-anisoil dan m-anisoil yang disubtitusi (masing-masing 22 dan 23) dengan enansioselektivitas tinggi. Dimungkinkan juga untuk mensintesis dan [14] -paracyclophan 24 dan 25, yang memiliki nuklei dengan substituen fenilalkiril atau hexynyl.

Akhirnya, turunan C1-simetris dengan enansioselektivitas tinggi diperoleh. Macrocycle 27 diisolasi oleh satu substituen iodida dan satu unit alkunil, sedangkan macrocycle 28 diisolasi oleh satu substituen bromida dan motif hibridisasi Csp3 (benzyl).

Patut dicatat bahwa macireclus planar chiral yang mengandung halogen dapat bertindak sebagai platform untuk sintesis turunan lainnya menggunakan metode cross-linking modern. Sebagai contoh, cyclophane 6 yang dilubstitusi bromos dapat dikenai kombinasi Heck (reaksi Heck) untuk membentuk siklus mikro 30. Hal yang sama, tetapi dengan hasil yang lebih rendah (19%), dapat dicapai dengan metode biokatalitik dengan selektivitas tinggi.

Untuk seorang kenalan yang lebih mendetail dengan nuansa penelitian ini, saya sarankan Anda melihat dalam laporan para ilmuwan danbahan tambahan untuk itu.

Epilog


Studi ini tidak bisa disebut mudah, karena kita berbicara tentang pemodelan struktur molekul. Karya ini mengingatkan pada karya Hercule Poirot, ketika perhatian khusus diberikan pada detail terkecil, karena mereka memiliki dampak besar pada gambaran keseluruhan.

Biokatalisis, sebagai metode untuk mendapatkan macrocycles planar kiral, dipelajari untuk pertama kalinya dalam pekerjaan ini. Metode yang digunakan sebelumnya jauh lebih mahal dalam hal sumber daya dan waktu, atau mereka menggunakan reagen yang sangat beracun. Biokatalisis, di sisi lain, memungkinkan, menggunakan lebih dari bahan yang tersedia, seperti enzim CALB.

Biokatalisis penting bagi ahli kimia dan dokter, karena memungkinkan Anda untuk memberikan senyawa baru fungsi baru karena penambahan struktur tambahan.

Para penulis rencana penelitian untuk meningkatkan metodologi mereka, karena macrocycles memiliki potensi besar dalam kedokteran (sebagai antibiotik dan agen anti-kanker) dan bahkan dalam elektronik (misalnya, dalam teknologi laser).

Terima kasih atas perhatian Anda, tetap ingin tahu dan selamat bekerja, kawan. :)

Sedikit iklan :)


Terima kasih untuk tetap bersama kami. Apakah Anda suka artikel kami? Ingin melihat materi yang lebih menarik? Dukung kami dengan melakukan pemesanan atau merekomendasikan kepada teman Anda, cloud VPS untuk pengembang dari $ 4,99 , analog unik dari server entry-level yang diciptakan oleh kami untuk Anda: Seluruh kebenaran tentang VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps mulai dari $ 19 atau cara membagi server? (opsi tersedia dengan RAID1 dan RAID10, hingga 24 core dan hingga 40GB DDR4).

Dell R730xd 2 kali lebih murah di pusat data Equinix Tier IV di Amsterdam? Hanya kami yang memiliki 2 x Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 TV dari $ 199 di Belanda!Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - mulai dari $ 99! Baca tentang Cara Membangun Infrastruktur Bldg. kelas c menggunakan server Dell R730xd E5-2650 v4 seharga 9.000 euro untuk satu sen?

More articles:


All Articles