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Difficultés de paternité des hippocampes: métamorphoses génétiques du système immunitaire



Dans la nature, il est plein de phénomènes et de processus mystérieux qui ne peuvent pas toujours être expliqués tout de suite, triant tous les composants. L'un de ces processus est la grossesse. Bien sûr, nous savons tous comment ce processus commence et quel en est le résultat. Cependant, la grossesse chez l'homme n'est pas la même que la grossesse chez les hippocampes. La différence la plus évidente est le sexe de la personne enceinte - chez les partenaires, ce sont les hommes. Et ici, un certain nombre de questions se posent concernant le système immunitaire du mâle, qui doit subir de sérieuses métamorphoses afin de ne pas tuer la future progéniture, mais en même temps protéger le mâle contre les micro-organismes étrangers. Un groupe de scientifiques du Center for Ocean Research. Helmholtz (Kiel, Allemagne) a étudié le système immunitaire de 12 espèces de syngnatines (poissons à l'aiguille) et d'hippocampes.Quels changements se produisent dans le corps des futurs pères pendant la grossesse et comment ces informations peuvent-elles aider les gens à lutter contre les maladies du système immunitaire? Nous en apprenons sur le rapport des scientifiques. Aller.


La grossesse est la défense naturelle la plus puissante de la future progéniture. Protection contre les changements de température, contre l'anoxie, contre le stress osmotique, etc. Une future mère ou un père devient un véritable coffre-fort avec un système de survie intégré, ce qui nécessite des investissements impressionnants de leur part, qui se manifestent sous la forme de changements anatomiques et physiologiques dans leur propre corps.

Du point de vue de l'immunologie, le changement le plus important est l'acceptation, et non le rejet, d'un embryon qui porte des allèles (grosso modo, des gènes) non seulement d'une personne enceinte, mais aussi du deuxième parent. En d'autres termes, si le système immunitaire ne se reconstruit pas, l'embryon devient un corps étranger qui doit être détruit. Mais la reconfiguration du système immunitaire a un inconvénient - une diminution de la protection contre divers agents pathogènes.

Les vertébrés ont une variété unique de gènesle principal complexe d'histocompatibilité * (GCHS) des grades I et II joue un rôle clé dans le processus de détermination de «l'ami ou l'ennemi» (cellules natives et extraterrestres).
Le principal complexe d'histocompatibilité * fait partie du génome ou d'une famille de gènes responsables du développement de l'immunité.
Une des formes de protection de l'embryon contre le rejet est le trophoblaste - la couche externe des cellules blastocystes (un stade précoce du développement de l'embryon), qui forme la couche externe initiale de la coquille de l'embryon.

Les trophoblastes n'expriment pas HCH II et empêchent ainsi la présentation de l'antigène aux cellules T auxiliaires maternelles ( Th * ), ce qui empêche une réponse immunitaire. De plus, il existe une suppression de l'expression des gènes de HCH I (HLA-A, -B et -D).
Th* (-) — T-, ( ).
Ces adaptations immunologiques sont médiées par une réticulation entre les trophoblastes placentaires et les cellules immunitaires utérines, en particulier les cellules tueuses naturelles et les cellules T régulatrices (Tregs). Les Tregs suppriment les réponses immunitaires Th1 - cela est confirmé par le fait que la carence en Tregs entraîne une fausse couche.

Pour mieux comprendre l'évolution de la grossesse et les interactions moléculaires correspondantes dans le corps, les scientifiques ont décidé d'étudier certains des parents les plus inhabituels de la planète, à savoir des représentants de l'équipe Syngnathiformes . Les espèces de cet ordre présentent un large éventail de grossesses chez les mâles: fixation externe des œufs à l'abdomen (dans la sous-famille des Nerophinae ); protection externe supplémentaire par des sacs de peau (dans Doryrhamphus ,Oosthethus et Solegnathiinae ); grossesse interne (dans Syngnathus ), etc. (image n ° 1).


Image n ° 1

Au cours des deux dernières naissances, les œufs fécondés (puis les embryons éclos) sont recouverts et intégrés efficacement par les tissus parents et alimentés en nutriments, oxygène et immunité parentale par le biais d'un organe semblable au placenta.

La principale théorie considérée dans cette étude est la modification génomique du système immunitaire adaptatif, qui assure l'adoption de l'embryon, c'est-à-dire tolérance immunologique.

Résultats de recherche


Pour l'étude, des données génétiques de 12 espèces de Syngnathiformes ont été collectées . L'analyse phylogénétique a montré que l'ordre des Syngnathiformes a déjà environ 80 millions d'années. Les espèces incluses dans cet ordre ont montré une taille de génome plutôt variable: de 347 Mbp chez Syngnathus rostellatus à 1,8 Gbp chez Entelurus aequoreus (1 Mbp = 106 pb; 1 Gbp = 109 pb, où pb sont des bases appariées * ).
Bases appariées * - une paire de deux bases nucléotidiques azotées sur des chaînes d'acide nucléique complémentaires.
Fait intéressant, les espèces de Syngnathiformes qui n'ont pas de grossesse mâle ( Fistularia tabacaria , Mullus surmuletus , Dactylopterus volitans , Aeoliscus strigatus et Macroramphorus scolopax ) ont des génomes plus grands que les deux sexes avec une grossesse masculine complète (c'est-à-dire toutes les espèces d' Hippocampus et Syngnath ) . En revanche, les poissons à l' aiguille de Nerophinae avec une grossesse externe mâle ( Nerophis ophidion et E. aequoreus ) ont des génomes significativement plus grands.

Pour comparer les modifications de l'immunité adaptative avec le stade de la grossesse, les scientifiques ont analysé un ensemble de gènes clés des génomes collectés.

MCHC I et MCHC II sont extrêmement importants pour la reconnaissance de peptides inappropriés, en les présentant respectivement aux cellules T CD8 + et CD4 +. Si la théorie des chercheurs est correcte, toutes les espèces ayant une grossesse masculine ont subi des modifications importantes de leur système immunitaire adaptatif, caractérisées par des pertes ou des changements dans les gènes clés de HCHS II (image n ° 2).


L'image n ° 2 de la

chaîne invariante HKGS II ( CD74 * ), empêchant la liaison prématurée des peptides au CMH II, montre l' exon divergent * 3 dans Syngnathus et Hippocampus par rapport aux mammifères et aux autres poissons osseux (image n ° 3).
Le CD74 * (chaîne invariante) est une protéine membranaire impliquée dans le fonctionnement du système immunitaire.
Exon * est une partie de l'ADN, dont une copie est de l'ARN mature.



Image 3

De plus, une séquence de remplacement de l'exon 6b a été trouvée chez l'espèce Hippocampus, tandis que Syngnathus présentait un exon divergent par rapport à d'autres poissons et humains. Les deux exons (3 et 6b) sont situés dans la région de la protéine faisant saillie dans la lumière endosomale * .
Endosome * - organite intracellulaire membranaire formé par la fusion et la maturation des vésicules endocytotiques.
Les scientifiques pensent que ce sont ces processus qui perturbent les fonctions du CD 74. Le changement le plus significatif dans le génome de Syngnathus est la perte d'un gène codant pour les chaînes classiques α et β de HCH II. Le résultat de ceci est la désactivation de la présentation des antigènes au récepteur des cellules T sur les lymphocytes T CD4 +. Ceci est confirmé par la perte de CD4, qui assure la liaison aux récepteurs et l'activation des lymphocytes T CD4 + (AICDA). Le seul gène canonique HCGS II restant dans les génomes de Syngnathus était un régulateur auto-immun qui contrôle la tolérance centrale lorsque les cellules T ou B en développement qui répondent à elles-mêmes sont éliminées.

La totalité des données suggère directement que Syngnathus a perdu le MCHS II.

Avec hippocampela situation était beaucoup plus compliquée. Des modifications similaires, comme dans Syngnathus pour le gène CD74, ont été observées en ce qui concerne l'exon 3 divergent et le remplacement de l'exon 6b. Il est important de noter qu'aucune perte de gènes HCHG II n'a été observée, comme dans les trois espèces de Syngnathus .

Cependant, chez Hippocampus, les séquences géniques de HCHS II, en particulier les copies β, étaient très différentes des autres gènes fonctionnels de HCHS II trouvés chez les espèces avec HCHS II fonctionnel (bar, saumon, etc.). De plus, dans la structure tertiaire * des gènes β d'HCCG II Hippocampus, il n'y a pas deux ponts cystéine critiques * , qui sont nécessaires à la formation de la poche de liaison aux peptides de la molécule MHC II.
* — , .

* .
Une étude plus approfondie de la chaîne invariante codant pour le gène CD74 suggère également que l'évolution de l'immunité adaptative a suivi des voies différentes dans les deux genres apparentés Syngnathus et Hippocampus .

Alors que les principaux gènes de la voie HCHG II ont été perdus chez Syngnathus , chez Hippocampus, ils sont préservés et présentent une différence de séquence claire par rapport à d'autres poissons osseux et humains. Les chercheurs ont plusieurs explications possibles pour Hippocampus HCH II .

Le premier est la différence entre les séquences des principaux gènes HCGS II, contrairement à d'autres poissons, plus des signes de sélection positive peuvent indiquer que chez Hippocampus les gènes pour HCGS II acquièrent des fonctions supplémentaires ou complètement nouvelles.

Le CD74 est la clé du fonctionnement de MCHS II. Bien que la protéine CD74 CLIP (exon 3) soit généralement associée à HCH II, les exons restants de CD74 agissent comme des transferts, transportant HCH II dans le compartiment de chargement. La perte d'exon 6b dans l'hippocampe peut indiquer un processus de chargement compromis. Par conséquent, le système HCHC II d' Hippocampus est susceptible d'être moins efficace contrairement à d'autres vertébrés, ce qui peut être suffisant pour le développement d'une grossesse complète chez les mâles.

Le second - le GKGS II, probablement, n'est pas rompu en termes de fonctions, malgré les exons perdus et divergents du CD74 en raison de la restructuration fonctionnelle du système immunitaire. Cependant, cette option est très peu probable, car des tests sur des souris avec une expression transgénique de la protéine CD74 raccourcie, qui n'a pas la région CLIP (chez Hippocampus, elle diffère du reste du poisson osseux), ont montré que CD74 ne peut pas transporter HCH II.

Quant au HCHS I, une étude récente sur les gadiformes (en forme de morue) a montré une perte indépendante de HCHS II, à partir de laquelle une théorie a été proposée - la diversification des gènes de HCHS I compense la perte de HCHS II fonctionnel.

Tester l'applicabilité de cette théorie aux Syngnathidae(aiguille), le nombre de gènes HCG I a été estimé à l'aide de l'exon le plus conservateur 4. Cette évaluation a montré que le nombre de ces gènes dans toutes les espèces avec une grossesse complète chez les mâles est plus élevé par rapport aux espèces sans: Nerophinae avec une grossesse externe chez les mâles - 27 - 42 exemplaires; Hippocampe et Syngnathus avec grossesse complète - 20-36 et 24-44 exemplaires; espèces sans mâles en gestation - 5-10 exemplaires.

Bien que toutes les séquences de HCGS I identifiées dans Syngnathiformes fassent partie de la lignée U, un groupe distinct de séquences de HCGS I dans Syngnathid soutient la co-évolution potentielle de HCGS I et de la grossesse masculine.

De plus, les gènes clés de HCHS I, tels que la β2-microglobuline et le CD8, appartenaient à la sélection positive (lorsque de nouveaux changements génétiques bénéfiques pour les espèces commencent à se développer) dans les aiguilles. Par conséquent, une partie des fonctions passe de GKGS II à GKGS I, en raison de la perte ou du changement complet de GKGS II.

Il convient également de noter que toute grossesse est associée à certains changements physiologiques. Dans le cas des aiguilles, un changement dans les gènes de l'hémoglobine est observé, ce qui contribue à un meilleur transfert d'oxygène pendant la grossesse chez les hommes. Premièrement, toutes les aiguilles ont perdu le gène de l'hémoglobine alpha 6. Deuxièmement, les espèces ayant une grossesse complète chez les mâles ( Syngnathus et Hippocampus ) ont également perdu l'alpha 5. Cependant, cette perte a été compensée par le gène alpha 1 et alpha 2 acquis.

L'étape suivante de l'étude a été de trouver la réponse à la question - existe-t-il une certaine compatibilité des gènes et des processus physiologiques pendant la grossesse féminine et masculine pour l'évolution de la tolérance immunologique. Pour cela, une analyse des profils d'expression des gènes dans les tissus du sac génital de S. typhle a été réalisée.

Deux groupes de mâles ont participé à l'analyse: avec un sac à couvain non développé et avec un sac à couvain complètement développé. Tous les gènes exprimés différentiellement ont été recherchés pour les fonctions potentielles en utilisant l'homologie, c'est-à-dire en comparant les fonctions décrites pendant la grossesse chez les mammifères femelles (lézard de l'espèce Chalcides ocellatus ou chalcide oculaire ) et pendant la grossesse masculine ( S. scovelli et Hippocampus abdominalis ).

Au total, 141 gènes ont été trouvés, qui différaient d'une manière ou d'une autre pendant la grossesse masculine chez S. typhle et S. scovelli . La direction d'expression dans les gènes différentiellement exprimés était corrélée entre S. typhle et S. scovelli , ce qui implique que l'augmentation ou la diminution de la régulation pendant la grossesse était fondamentalement la même dans les deux espèces d'aiguilles. En particulier, cela s'est manifesté dans quatre gènes avec l'augmentation la plus prononcée de la régulation pendant la grossesse (MYOC, HCEA, LS-12, APOA1) et pour deux gènes qui ont montré une diminution de la régulation pendant la grossesse (STX2 et MSXC).

Il a été constaté que 116 gènes impliqués dans des processus importants pendant la grossesse chez l'homme étaient exprimés de manière différentielle pendant la grossesse masculine chez S. typhle . Ces gènes étaient impliqués dans la dégradation du corps jaune, le transport des substances parent-embryon, le développement du placenta, la croissance de l'embryon, etc. (image n ° 4).


Image n ° 4

En d'autres termes, on ne peut pas dire que les mâles pendant la grossesse se transforment en femelles au niveau génétique. Cependant, leur ensemble génétique subit certains changements, à savoir il existe un ensemble mixte de gènes et des voies physiologiques similaires pour l'interaction des molécules.


Image n ° 5

La dernière étape de l'étude a été l'étude des changements dans l'expression des gènes immunitaires qui accompagnent la modification de HCHS II et l'expansion du répertoire du gène HCHS I.

Ensemble, les changements observés dans l'expression des gènes pendant la grossesse masculine contribuent à la tolérance immunologique pendant la grossesse, ce qui ressort clairement du répertoire des gènes.

En particulier, des changements dans l'expression des réponses pro-inflammatoires Th1 et anti-inflammatoires Th2 et la suppression simultanée de HCH I pendant la grossesse chez les mâles qui ressemblent à des changements d'expression pendant la grossesse chez les mammifères ont été identifiés. Il y a également eu une suppression de la formation et de la prolifération des lymphocytes en supprimant les protéines CHIA et MEF2C, en activant GIMAP4 (améliore l'apoptose des lymphocytes) et en améliorant la régulation du répresseur transcriptionnel PRDM1 (qui favorise la croissance placentaire et la morphogenèse).

Conformément à la transition des réponses immunitaires Th1 à Th2 pendant la grossesse chez les mammifères, la protéine CEBPB, qui réprime Th1 mais facilite la réponse immunitaire Th2, a été élevée pendant la grossesse des mâles en aiguilles.

En fin de grossesse, les gènes GPR97 et MFNG (tous deux responsables de la différenciation des lymphocytes B) ont subi une régulation négative avec les gènes NFATC4 et HAVCR1, qui sont impliqués dans la maturation des lymphocytes T.

Par analogie avec la grossesse humaine, CASP3 modifie HCHS I pour maintenir la tolérance immunologique, par conséquent, dans CASP3 masculin à base d'aiguille a été augmentée pendant la grossesse.

Pour une connaissance plus détaillée des nuances de l'étude, je vous recommande de consulter le rapport des scientifiques et les documents supplémentaires qui s'y rapportent.

Épilogue


Dans cette étude, les scientifiques ont montré que les hippocampes et d'autres espèces avec une grossesse masculine subissaient d'énormes changements dans leur système immunitaire, perdant l'un de ses éléments les plus importants - HCH II. En plus de cette perte, il y a une diminution de l'activité du deuxième élément - MHC I, qui est observée pendant la grossesse chez les mammifères femelles.

Comme le disent les scientifiques eux-mêmes, un tel changement peut sembler insignifiant, mais une métamorphose génétique aussi radicale est comparable à la découverte d'une nouvelle espèce.

L'étude de la grossesse chez les hippocampes mâles permet non seulement de mieux comprendre ces créatures, mais aussi d'élargir nos connaissances dans le domaine de l'immunologie. Par exemple, les gènes perdus au cours de l'évolution des aiguilles codent pour les voies moléculaires attaquées par le virus de l'immunodéficience humaine.

Les scientifiques disent que les piqûres d'aiguille qui peuvent survivre sans des composants aussi importants de l'immunité peuvent être un excellent modèle de recherche. En effet, une compréhension des changements génétiques associés à la formation d'une tolérance immunitaire pendant la grossesse à l'aiguille peut aider à comprendre les mécanismes de développement des maladies immunitaires chez l'homme.

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