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Perles atomiques artificielles: manipulations avec des macrocycles



En essayant d'expliquer le terme «molécule» à un enfant, nous pouvons dire qu'il s'agit d'une grappe de raisin et que les raisins sont des atomes séparés. Exagéré, mais tout à fait compréhensible. En ce qui concerne les macrocycles, une comparaison avec des billes est plus susceptible de convenir, car ces molécules sont constituées de cycles constitués d'atomes. Le caractère unique de ces structures réside dans leur forme, qui détermine leurs propriétés. Si le formulaire peut être contrôlé de manière contrôlée, les propriétés peuvent également être modifiées. Des scientifiques de l'Université de Montréal (Canada) ont développé une nouvelle technique qui vous permet de prendre le contrôle des macrocycles grâce à un processus complètement naturel appelé biocatalyse. Comment fonctionne exactement la nouvelle technique, quels résultats a-t-elle montré au cours des tests et quel avenir attend cette découverte? Nous chercherons des réponses aux questions dans le rapport des scientifiques. Aller.

Base d'étude


Les macrocycles sont des structures tout à fait uniques. Ils peuvent agir comme des ligands, c'est-à-dire être des molécules qui se lient à d'autres atomes par le biais d'interactions donneur-accepteur. Ce processus signifie un transfert de charge entre un donneur (dans ce cas, un macrocycle) et un accepteur (côté récepteur, c'est-à-dire une autre molécule ou un atome) sans formation d'une liaison chimique entre eux.

Le résultat d'une telle liaison devient le plus souvent une liaison donneur-accepteur de coordination, où les ligands sont donneurs de la paire d'électrons. Il est important de noter que lors de cette transformation, les propriétés chimiques des adhérents subissent également des changements.

Le cadre cyclique d'un macrocycle est capable d'imposer de sérieuses restrictions à la rotation des liaisons *qui peut bloquer des groupes fonctionnels ou d'autres fragments moléculaires dans des conformations * qui seraient autrement défavorables pour un analogue acyclique (c'est-à-dire pour une structure linéaire plutôt que cyclique).
Rotation des liaisons * - rotation autour de la ligne entre deux atomes liés (axe de la liaison), où une extrémité de la liaison est stationnaire et l'autre tourne.
La conformation * est l'arrangement spatial des atomes dans une molécule d'une certaine configuration.
Une situation similaire est observée avec les cyclophanes chiraux planaires (dans le plan) (exagérés, spéculaires) - un sous-ensemble de macrocycles pour lesquels la conformation ou la taille limitent la rotation de l' unité aromatique * dans le cadre.
L'aromaticité * est une propriété de certains composés chimiques, grâce à quoi le cycle conjugué de liaisons insaturées présente une stabilité anormalement élevée.


Image n ° 1

Selon les scientifiques, les chiralités planes dans les terpènes * des produits naturels, ainsi que dans les peptides macrocycliques, sont déjà bien étudiées ( 1A ).
Les terpènes * - une classe d'hydrocarbures de composition C 5 H 8 n , sont un produit de la polymérisation de l'isoprène. Les terpènes dans la nature en grande quantité se trouvent dans les conifères.
Néanmoins, malgré des connaissances approfondies, les méthodes de synthèse utilisées pour créer des cyclophanes peptidiques posent un certain nombre de problèmes. Le principal est la nécessité de former un macrocycle rigide et souvent intense tout en maintenant des niveaux élevés d' énantiosélection * .
Énantiosélection * - sélection d'un énantiomère spécifique * d'un composé comme produit de réaction.

Les énantiomères sont une paire d'isomères spatiaux qui ont la même structure, mais une position spatiale différente (dans ce cas, miroir).
Par conséquent, les techniques de macrocyclisation atroposélective peuvent être divisées en deux catégories principales ( 1B ).

Le composé auxiliaire le plus couramment utilisé est la conformation du précurseur acyclique via des interactions non covalentes. La catalyse * pour l'asymétrie lors de la formation de cyclophane est moins utilisée .
Catalyse * - accélération sélective d'une des directions possibles d'une réaction chimique due à l'action du catalyseur.
La biocatalyse considérée dans ce travail a déjà été utilisée, cependant, dans des études précédentes, la méthode DKR (Dynamic Kinetic Clivage) était plus complexe et comprenait des étapes supplémentaires précédant le résultat souhaité. Cette étape est la désacylation (élimination d'un ou plusieurs groupes acyle du composé) pour accéder à l'alcool et à l'amine ( 1C ).

Si nous comparons la méthode proposée dans cette étude avec la méthode DKR, nous pouvons identifier un certain nombre de différences ( 1D ).

Premièrement, dans DKR, l'acylation est temporaire, car un alcool ou une amine gratuit est généralement requis. De plus, l'agent d'acylation peut être ajouté en excès pour améliorer la vitesse de réaction et le produit résultant. Dans le processus de macrocyclisation, l'acylation est inhérente au produit final et la stoechiométrie (rapport massique) entre l'alcool et l'agent acylant est naturelle.

Deuxièmement, en l'absence d'alcools secondaires, il est nécessaire d'utiliser un processus de racémisation différent. Malgré les difficultés, les scientifiques pensent que la variante biocatalytique DKR de production de cyclophanes chiraux planaires a un potentiel important.

L'essentiel est que les lipases disponibles dans le commerce (enzymes hydrosolubles) ont une excellente stabilité thermique et une énantiosélectivité élevée, ce qui en fait des réactifs idéaux pour les processus de macrocyclisation par biocatalyse.

Les chercheurs se sont donné pour tâche de créer une technique permettant l'utilisation de blocs de construction simples et abordables dans la synthèse des macrocycles plan-chiraux.

Pour accomplir cette tâche, il a été décidé d'utiliser des diacides ordinaires (acides dibasiques) ou des diesters (un composé organique contenant deux groupes fonctionnels ester) comme lieurs aliphatiques (marqués de la lettre A sur l'image 1D ).

La macrocyclisation des chimioenzymes est également possible par acylation séquentielle en utilisant de la lipase sur du glycol aromatique (alcool dihydrique) (lettre B sur l'image 1D ).

Contrairement au processus DKR classique, la racémisation * de l' intermédiaire C se produit via la libre rotation de l'anneau aromatique.
La racémisation * est la conversion d'une substance avec un énantiomère en une substance avec plus d'un énantiomère.
Malgré les nombreuses caractéristiques positives de la méthode considérée par la macrocyclisation chimioenzymatique, il existe un certain nombre de problèmes. L'un d'eux est le fait que la fermeture de l'anneau peut conduire à un macrocycle «solide», et l'enzyme doit pouvoir contribuer à une telle fermeture de l'anneau.

Selon les scientifiques, il était possible d'augmenter la température pour stimuler la macrocyclisation, mais cela pourrait conduire à la décomposition de l'enzyme ou à un effet néfaste sur la stabilité conformationnelle du cyclophane.

Pour faciliter la macrocyclisation, des diesters A plus longs pourraient également être utilisés , mais les substituants aromatiques R1 devraient être plus volumineux afin de limiter la rotation du pont ansa (de l ' anse - boucle française). Taille adjointeR1 est également critique car il doit affecter la sélectivité de l'enzyme, mais ne doit pas nuire à la réactivité.

Dans les alcools secondaires DKR, le CALB était précédemment utilisé, c'est-à-dire lapase B hydrolases Candida antarctica (champignon), qui a montré d'excellents résultats. Par conséquent, il a été décidé de l'utiliser dans cette étude ( 2A ).


Image n ° 2

Premièrement, une molécule avec un noyau aromatique non substitué a été évaluée ( 1a sur l'image 2A ), après quoi le macrocycle achiral (axe de rotation miroir) ( 3a ) a été isolé .

Après avoir vérifié que le CALB peut stimuler la macrocyclisation, les scientifiques ont examiné la cyclisation ultérieure avec le remplacement du noyau aromatique de l'OMe (méthoxy) par des groupes ( 1b ). Dans ce cas, la sortie n'était que de 10% de paracyclophane ( 3b ).

La spectroscopie RMN conduite avec des signaux à température variable de protons benzyliques (surlignés en vert à 2A ) a montré la fusion des signaux à 50 ° C.

La macrocyclisation utilisant des substituants bromo plus grands (diol 1c ) a été encore moins réussie, probablement en raison d'une collision stérique défavorable entre le benzyl diol ortho-substitué et la partie active de l'enzyme.

Compte tenu de cela, il a été décidé de refaire le diol d'origine en incorporant un groupe méthylène près du noyau aromatique ( 5 sur la figure 2B ). Avec le diol expansé, il a été possible d'obtenir le paracyclophane souhaité ( 6 sur la figure 2B ) avec un bon rendement et une énantiosélectivité élevée.

La spectroscopie des signaux des protons benzyliques du paracyclophane a montré l'absence de fusion des signaux même à 100 ° C. Si la température était abaissée, le rendement en paracyclophane diminuait. Si elle était augmentée, il n'y avait aucun effet positif sur le paracyclophane résultant.

Malgré le fait que CALB a influencé favorablement l'acylation des centres chiraux de carbone centrés sur R, il est resté difficile de savoir comment les régions actives de CALB s'adapteraient au plan aromatique prochiral du macrocycle en formation.

Pour mieux comprendre le fonctionnement des sites actifs CALB avec différentes conformations du substrat de cyclophane, la
procédure d' amarrage moléculaire * ( 2C ) a été réalisée .
L'amarrage moléculaire * est une méthode de modélisation moléculaire qui permet de prédire l'orientation et la conformation les plus favorables d'une molécule (ligand) au site de liaison d'une autre (récepteur) pour obtenir une structure stable.
Le produit principal (-) - 6 (marqué en vert à 2C ) est orienté par ses groupes carboxyle vers le résidu de sérine catalytique voisin (Ser 105 ), et l'un des substituants de brome est dirigé à l'extérieur du centre actif.

La translation prévue (+) - 6 (marquée en jaune à 2C ) est le résultat d'une collision entre l'atome de brome et Leu 140 , ce qui exclut la liaison de l'atome de brome dans la région hydrophobe désignée Leu 140 , Ala 141 et Leu 144 . Lors de l'amarrage du dibromodiol initial (5), il pénètre dans la cavité et son alcool est distribué en direction de la sérine catalytiquement active.

La synthèse biocatalytique du paracyclophane peut être facilement reproduite à l'échelle du gramme, il a donc été décidé d'étudier le volume du substrat en tenant compte de la taille de l'anneau.

Bien que le dibromocyclophane 6 puisse être obtenu en utilisant du diacide avec un espaceur 6-méthylène [- (CH 2 ) 6 -], la réduction de l'espaceur à quatre ou cinq unités méthylène n'a pas augmenté de manière significative la déformation du cycle. À la suite de cela, [12] et [13] paracyclophanes avec une énantiosélectivité élevée ont été obtenus (image n ° 3).


Image n ° 3

Cette série de macrocycles peut être obtenue avec des atomes de chlore ou d'iode remplaçant les substituants brome. La modification de la taille du substituant halogène n'a pas eu d'effet significatif sur le rendement et l'énantiopureté des paracyclophanes [10], [13] - et [14] obtenus (10 → 12).

L'expansion du pont ansa avec un espaceur méthylène supplémentaire a permis d'obtenir suffisamment [15] de paracyclophane (9). Cependant, le produit résultant était sous la forme d'un mélange racémique, ce qui indique que le plus grand cycle aliphatique n'inhibe plus la rotation du cyclophane plan.

La plus grande taille d'iode a permis de synthétiser le [15] -paracyclophane énantio-enrichi (17). Pour savoir si le site actif de l'enzyme peut transférer des ponts ansi plus fonctionnalisés, deux ponts ansi fonctionnalisés avec des noyaux phényl-substitués (18) et alcynyl-substitués (19) dans leur cadre, ainsi que du [14] -paracyclophane 20, qui a un pont disulfure, ont été préparés .

Un certain nombre de diols aromatiques fonctionnalisés ont également été bien tolérés lors de la macrocyclisation. Le macrocycle 21 à base de terphényle peut être formé par macrocyclisation, ainsi que par les cyclophanes p-anisoyle et m-anisoyle substitués de manière similaire (22 et 23, respectivement) avec une énantiosélectivité élevée. Il a également été possible de synthétiser et de [14] -paracyclophane 24 et 25, qui ont des noyaux avec des substituants phénylalcynyle ou hexynyle.

Enfin, des dérivés symétriques C1 avec une énantiosélectivité élevée ont été obtenus. Le macrocycle 27 a été isolé par un substituant iodure et une unité alcynyle, tandis que le macrocycle 28 a été isolé par un substituant bromure et un motif hybride Csp3 (benzyle).

Il est à noter que les macrocycles chiraux planaires contenant des halogènes peuvent servir de plate-forme pour la synthèse d'autres dérivés en utilisant des méthodes de réticulation modernes. Par exemple, le cyclophane 6 bromosubstitué peut être soumis à une combinaison de Heck (réaction de Heck) pour former un macrocycle 30. La même chose, mais avec un rendement inférieur (19%), peut être obtenue par une méthode biocatalytique avec une sélectivité élevée.

Pour une connaissance plus détaillée des nuances de l'étude, je vous recommande de consulter le rapport des scientifiques etdes matériaux supplémentaires .

Épilogue


Cette étude ne peut pas être qualifiée de facile, car nous parlons de la modélisation des structures moléculaires. Ce travail rappelle le travail d'Hercule Poirot, quand une attention particulière est portée aux moindres détails, car ils ont un impact énorme sur l'image globale.

La biocatalyse, comme méthode d'obtention de macrocycles chiraux plans, a été étudiée pour la première fois dans ce travail. Les méthodes utilisées précédemment étaient beaucoup plus coûteuses en termes de ressources et de temps, ou utilisaient des réactifs très toxiques. La biocatalyse, d'autre part, a rendu cela possible, en utilisant plus que les matériaux disponibles, tels que l'enzyme CALB.

La biocatalyse est importante pour les chimistes et les médecins, car elle vous permet de donner de nouvelles fonctions aux nouveaux composés grâce à l'ajout de structures supplémentaires.

Les auteurs de l'étude envisagent d'améliorer leur méthodologie, car les macrocycles ont un grand potentiel en médecine (comme antibiotiques et agents anticancéreux) et même en électronique (par exemple, dans les technologies laser).

Merci de votre attention, restez curieux et bonne semaine de travail, les gars. :)

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