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Entonces, ¿de qué se trata todo esto, "plegamiento de proteínas"?



En la actual pandemia de COVID-19, hubo muchos problemas que los hackers atacaron con gusto. Desde placas frontales impresas en una impresora 3D y máscaras médicas caseras hasta el reemplazo de un ventilador mecánico completo, esta corriente de ideas inspiró y deleitó al alma. Al mismo tiempo, hubo intentos de avanzar en otra área: en estudios destinados a combatir el virus en sí.

Aparentemente, el enfoque para tratar de llegar a la fuente misma del problema tiene el mayor potencial para detener la pandemia actual y adelantarse a todas las posteriores. Este enfoque de la categoría de "reconoce a tu enemigo" profesa el proyecto informático Folding @ Home. Millones de personas se registraron en el proyecto y donaron parte de la potencia informática de sus procesadores y GPU, creando así la supercomputadora [distribuida] más grande de la historia.

¿Pero para qué se usan exactamente todos estos exaflops? ¿Por qué es necesario arrojar tal poder computacional en el plegamiento [apilamiento] de proteínas ? ¿Qué bioquímica funciona aquí, por qué las proteínas deben apilarse? Aquí hay una descripción general rápida del plegamiento de proteínas: qué es, cómo ocurre y cuál es su importancia.

Primero, lo más importante: ¿por qué necesitas proteínas?


Las proteínas son estructuras vitales. No solo proporcionan material de construcción para las células, sino que también sirven como catalizadores enzimáticos para casi todas las reacciones bioquímicas. Las proteínas, ya sean estructurales o enzimáticas , son largas cadenas de aminoácidos dispuestas en una secuencia específica. Las funciones de las proteínas están determinadas por los aminoácidos que se encuentran en ciertos lugares de la proteína. Si, por ejemplo, una proteína necesita unirse a una molécula cargada positivamente, la unión debe llenarse con aminoácidos cargados negativamente.

Para comprender cómo las proteínas obtienen la estructura que determina su función, debe repasar los conceptos básicos de la biología molecular y el flujo de información en la célula.

La producción o expresión de proteínas comienza con el proceso de transcripción . Durante la transcripción, la doble hélice del ADN, que contiene la información genética de la célula, se desenrolla parcialmente, dando a las bases de nitrógeno del ADN acceso a una enzima llamada ARN polimerasa . La tarea de la ARN polimerasa es hacer una copia de ARN, o transcripción, de un gen. Esta copia del gen, llamada ARN mensajero (ARNm), es una molécula única, ideal para manejar fábricas de proteínas intracelulares, ribosomas que producen o traducen proteínas.

Los ribosomas se comportan como dispositivos de ensamblaje: capturan la plantilla de ARNm y la asignan a otras pequeñas piezas de ARN, ARN de transporte (ARNt). Cada ARNt tiene dos regiones activas: una sección de tres bases llamada anticodón , que debe coincidir con los codones de ARNm correspondientes, y un sitio para la unión de un aminoácido específico a ese codón . Durante la traducción, las moléculas de ARNt en el ribosoma intentan unirse aleatoriamente al ARNm usando anticodón. Si tiene éxito, la molécula de ARNt une su aminoácido al anterior, formando el siguiente enlace en la cadena de aminoácidos codificada por el ARNm.

Esta secuencia de aminoácidos es el primer nivel de la jerarquía estructural de la proteína y, por lo tanto, se llamaestructura primaria . La estructura tridimensional completa de la proteína y sus funciones se derivan directamente de la estructura primaria y dependen de las diversas propiedades de cada uno de los aminoácidos y de su interacción entre ellos. Si no fuera por estas propiedades químicas e interacciones de aminoácidos, los polipéptidos seguirían siendo secuencias lineales sin una estructura tridimensional. Esto se puede ver cada vez que se cocina; en este proceso, la estructura tridimensional de las proteínas se desnaturaliza térmicamente .

Enlaces de largo alcance de partes de proteínas


El siguiente nivel de la estructura tridimensional, que va más allá de la primaria, recibió el ingenioso nombre de la estructura secundaria . Incluye enlaces de hidrógeno entre aminoácidos de acción relativamente cercana. El punto principal de estas interacciones estabilizadoras se reduce a dos cosas: una hélice alfa y una hoja beta . La hélice alfa forma una porción fuertemente torcida del polipéptido, y la lámina beta forma un área lisa y amplia. Ambas formaciones tienen propiedades tanto estructurales como funcionales, dependiendo de las características de sus aminoácidos constituyentes. Por ejemplo, si la hélice alfa está compuesta principalmente de aminoácidos hidrofílicos, como la arginina o la lisina , es probable que participe en reacciones acuosas.


Espirales alfa y láminas beta en proteínas. Los enlaces de hidrógeno se forman durante la expresión de proteínas.

Estas dos estructuras y sus combinaciones forman el siguiente nivel de estructura proteica: la estructura terciaria . A diferencia de los fragmentos simples de una estructura secundaria, la estructura terciaria se ve afectada principalmente por la hidrofobicidad. Los centros de la mayoría de las proteínas contienen aminoácidos altamente hidrofóbicos como la alanina o la metionina., y el agua está excluida de allí debido a la naturaleza "grasa" de los radicales. Estas estructuras a menudo aparecen en las proteínas transmembrana incrustadas en la membrana lipídica doble que rodea las células. Las secciones hidrofóbicas de las proteínas permanecen termodinámicamente estables dentro de la parte grasa de la membrana, y las secciones hidrofílicas de la proteína están expuestas al medio acuático desde ambos lados.

La estabilidad de las estructuras terciarias también es proporcionada por enlaces de largo alcance entre aminoácidos. Un puente disulfuro sirve como un ejemplo clásico de tales enlaces.a menudo surgen entre dos radicales cisteína. Si en la peluquería durante el procedimiento permanente de rizado del cabello de algún cliente olía un poco a huevos podridos, entonces esto era una desnaturalización parcial de la estructura terciaria de la queratina contenida en el cabello, pasando por la reducción de los enlaces disulfuro usando mezclas de tiol que contienen azufre .


La estructura terciaria se estabiliza mediante interacciones de largo alcance, como la hidrofobicidad o los enlaces

disulfuro, que pueden aparecer entre radicales cisteína en la misma cadena polipeptídica o entre cisteínas de diferentes cadenas completas. Las interacciones entre diferentes cadenas forman un cuaternario.nivel de estructura proteica. Un gran ejemplo de una estructura cuaternaria es la hemoglobina en su sangre. Cada molécula de hemoglobina consta de cuatro globinas idénticas, partes de una proteína, cada una de las cuales se mantiene en una cierta posición dentro del polipéptido mediante puentes disulfuro, y también está asociada con una molécula de hem que contiene hierro. Las cuatro globinas están conectadas por puentes disulfuro intermoleculares, y la molécula completa se une por completo a varias moléculas de aire a la vez, hasta cuatro, y es capaz de liberarlas según sea necesario.

Modelado de estructuras en busca de una cura para la enfermedad.


Las cadenas de polipéptidos comienzan a encajar en la forma final durante la traducción, cuando la cadena en crecimiento abandona el ribosoma, aproximadamente cómo un pedazo de alambre de una aleación con efecto memoria puede tomar formas complejas cuando se calienta. Sin embargo, como siempre en biología, no todo es tan simple.

En muchas células, los genes transcritos se someten a una edición seria antes de la traducción, cambiando significativamente la estructura básica de la proteína en comparación con la secuencia pura de las bases genéticas. Al mismo tiempo, los mecanismos de traducción a menudo se enlistan mediante el uso de proteínas moleculares acompañantes, que están unidas temporalmente a la cadena naciente de polipéptidos y no le permiten tomar ninguna forma intermedia, de la que luego no podrán pasar a la última.

Todo esto se debe a que predecir la forma final de una proteína no es una tarea trivial. Durante décadas, la única forma de estudiar la estructura de las proteínas fue con métodos físicos como la cristalografía de rayos X. Solo a fines de la década de 1960, los químicos biofísicos comenzaron a construir modelos computacionales de plegamiento de proteínas, concentrándose principalmente en modelar la estructura secundaria. Estos métodos y sus descendientes requieren grandes cantidades de datos de entrada además de la estructura primaria, por ejemplo, tablas de ángulo de enlace de aminoácidos, listas de hidrofobia, estados cargados e incluso preservación y funcionamiento de la estructura en intervalos de tiempo evolutivos, y todo para adivinar cómo será Mira la proteína final.

Los métodos computacionales de hoy para predecir la estructura secundaria, trabajando, en particular, en la red Folding @ Home, funcionan con aproximadamente un 80% de precisión, lo cual es bastante bueno, dada la complejidad de la tarea. Los datos obtenidos por modelos predictivos para proteínas tales como la proteína de pico de SARS-CoV-2 se compararán con los datos de un estudio físico del virus. Como resultado, será posible obtener la estructura exacta de la proteína y, posiblemente, comprender cómo se une el virus a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 de la persona ubicada en el tracto respiratorio que conduce al cuerpo. Si podemos entender esta estructura, probablemente podremos encontrar medicamentos que bloqueen la unión y eviten la infección.

La investigación sobre el plegamiento de proteínas es el núcleo de nuestra comprensión de tantas enfermedades e infecciones que incluso cuando descubrimos cómo derrotar a COVID-19 con el reciente crecimiento explosivo de la red Folding @ Home, esta red no permanecerá inactiva por mucho tiempo trabajo. Esta es una herramienta de investigación que es excelente para estudiar los modelos de proteínas que subyacen a docenas de enfermedades asociadas con el plegamiento inadecuado de proteínas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que a menudo se denomina incorrectamente enfermedad de las vacas locas. Y cuando aparece inevitablemente otro virus, estaremos listos para comenzar una pelea con él nuevamente.

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