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CO2 en lugar de O2: cómo las ratas topo desnudas evitan los ataques convulsivos



El planeta Tierra está lleno de criaturas increíbles, cada una de las cuales tiene su propia característica única. La mayoría de estas características distintivas las conocemos desde hace mucho tiempo, pero existen aquellas que se convierten en descubrimientos reales que sorprenden incluso a los zoólogos más experimentados. Hoy observamos un estudio en el que los científicos descubrieron que las ratas topo desnudas no solo toleran altos niveles de dióxido de carbono en el aire, sino que literalmente lo necesitan. ¿Cuál es la razón de esta necesidad no estándar, cuál es el beneficio para los excavadores y cómo puede este estudio ayudar a la medicina moderna? Encontraremos respuestas a estas preguntas en el informe de los científicos. Vamos.

Base de estudio


A pesar de su apariencia lejos del ideal de belleza, las ratas topo desnudas ( Heterocephalus glaber ) poseen una serie de talentos sorprendentes que muchos otros mamíferos envidiarían.

Las ratas topo desnudas habitan el territorio de África Oriental, más específicamente en las sabanas secas y semi-desiertos de Kenia, Etiopía y Somalia. Como su nombre lo indica, viven bajo tierra, comiendo partes subterráneas de plantas, es decir. raíces, bulbos, tubérculos, etc. Curiosamente, las excavadoras no beben en absoluto, obteniendo el líquido necesario de los alimentos.


Superfluo, a primera vista, la piel del cuerpo de la rata topo le proporciona un movimiento más cómodo en los estrechos túneles de la colonia.

Los túneles subterráneos de excavadoras forman laberintos reales, cuya longitud total puede alcanzar los 5 km. Durante la construcción, las excavadoras forman equipos de 5-6 personas: la primera persona rompe el túnel con sus largos incisivos y rastrilla el suelo detrás de él; la tierra se transfiere de persona a persona para limpiar el túnel. Periódicamente, el papel de la excavadora pasa a otro individuo en la brigada. Durante un año, las excavadoras pueden arrojar hasta 4 toneladas de tierra a la superficie. Esto es realmente mucho, dado que el diámetro del túnel generalmente no supera los 5 cm.

Estas características sociales no terminan ahí. Las excavadoras, como las abejas, tienen su propia reina: una hembra que produce descendencia, así como 2-3 machos que se dedican a su fertilización. Los individuos restantes no producen descendencia, aunque fisiológicamente capaces de hacerlo. Su tarea principal es expandir las colonias y proteger a sus familiares. La división en constructores y soldados se basa en las dimensiones del individuo (los más grandes se convierten en soldados).


La reina femenina rodeada de descendencia.

La aparición de ratas topo desnudas es bastante inusual. Digamos que perderlo en la multitud será problemático. Sin embargo, esto se debe al estilo de vida y al hábitat. Las dimensiones de la excavadora son bastante modestas: longitud del cuerpo de hasta 10 cm, cola de hasta 4 cm y peso de hasta 35 gramos. Las hembras pesan más, hasta 80 gramos. Las excavadoras no tienen lana, además de pelos gruesos entre las patas, lo que les ayuda a cavar. Dado que la excavación de túneles es una actividad vital, la estructura muscular también se ha adaptado: más del 25% de la masa corporal de la excavadora cae sobre la mandíbula, que utilizan durante la excavación.

Nuevamente, dado el hábitat, no es sorprendente que los excavadores sean extremadamente pobres para ver, pero escuchan muy bien que están utilizando activamente en las comunicaciones entre individuos, emitiendo más de 18 señales de sonido diferentes.

Para los científicos, las ratas topo desnudas se han convertido en un verdadero misterio de la naturaleza. En primer lugar, no sufren cáncer (solo se registraron 2 casos). En segundo lugar, viven unos 30 años, lo que es increíblemente largo para los roedores (los ratones comunes viven hasta 1,5 años).

Pasando toda su vida bajo tierra, las excavadoras se adaptaron al alto contenido de CO 2 en el aire. Anteriormente se creía que aquí es donde terminan sus características de intercambio de gases, pero esto no es así. En el trabajo que estamos considerando hoy, los científicos descubrieron que los excavadores necesitan literalmente un aumento de CO 2 en el aire.

La base de todas las características anteriores de esta especie se puede llamar eusocialidad. Los excavadores viven en colonias, tienen una reina, se ocupan conjuntamente de la descendencia, etc. Agregue el hábitat aquí y surgen una serie de problemas que deben resolverse mediante la adaptación, en particular la distribución de alimentos y el alto contenido de CO 2 en el aire.


Un video que habla sobre las características de la vida social de los cavadores.

Las excavadoras son de sangre fría y, por lo tanto, la temperatura ambiente es un indicador extremadamente importante para ellas. En sus colonias subterráneas, la temperatura es más baja (19–28 ° ) que su termoneutralidad (31–34 ° ). Cuando los individuos se acumulan en la misma área de la colonia a temperatura termoneutral, el consumo de O 2 y la demanda metabólica disminuyen con un aumento en el número de individuos. Esto probablemente se deba a la falta de ventilación aumentada (causada por hipercapnia, es decir, intoxicación por CO 2 ) en esta especie. En consecuencia, la acumulación de una gran cantidad de individuos en pequeños espacios de la colonia puede ser extremadamente útil para la termorregulación y para la conservación de energía.

Adaptación de excavadoras al aumento de CO 2en el aire se manifiesta por la supervivencia prolongada bajo hipercapnia extrema, la ausencia de reacciones conductuales y respiratorias típicas en tales condiciones, una disminución en la sensibilidad de las uniones de la brecha neural (contactos intercelulares) al CO 2 , y también insensibilidad a ciertos ácidos.

La totalidad de las adaptaciones anteriores y el hecho de que los adultos tienen un volumen cerebral y un número de neuronas más bajos de lo esperado indica la capacidad de las ratas topo desnudas para limitar el consumo de energía cerebral. El hábitat de esta especie solo contribuye al ahorro de energía debido al aumento de la hipercapnia, lo que reduce la actividad de las neuronas. Una confirmación adicional de que la hipercapnia suprime la excitabilidad nerviosa es el poderoso efecto anticonvulsivo del CO 2en roedores y personas.

Con base en los datos anteriores, los científicos han sugerido que mantener el cerebro en un estado hipercapnic crónico promueve la selección de genes que ahorran energía, eliminando otros mecanismos para mantener el tono inhibitorio.

El cerebro de los mamíferos trabaja cerca de los límites teóricos del consumo de energía, y la mayor parte se utiliza para mantener las fuerzas motrices iónicas necesarias para transmitir señales eléctricas. Por lo tanto, podrían ocurrir cambios en las funciones y patrones de expresión de los canales iónicos y los portadores en las excavadoras para proteger las neuronas durante la crisis energética.

Un proceso importante que consume energía en el cerebro de los mamíferos es la extrusión de Cl intraneuronal por el co-transportador catiónico de cloruro KCC2 (proteína). Como transportador activo secundario, KCC2 usa indirectamente ATP * para extruir Cl– a través de la energía almacenada en el gradiente * K + generado por Na + / K + -ATPase * .
El ATP * (trifosfato de adenosina) es una fuente universal de energía para todos los procesos bioquímicos.
El gradiente electroquímico * es una combinación del gradiente de concentración y el potencial de membrana, que determina la dirección del movimiento de los iones a través de la membrana.
Na+/K+--* (- ) — , + , Na+ .
KCC2, como regla, se suprime durante las crisis energéticas [36], y la inhibición del cotransporte de cloruro de catión mejora la recuperación de ATP después de la privación de oxígeno-glucosa.

En mamíferos típicos, la capacidad de GABA para hiperpolarizar neuronas e inhibir su actividad depende de la regulación positiva del desarrollo de KCC2, lo que conduce a una disminución en la concentración de neurona Cl.

La función anormal de KCC2 puede interferir con la señalización de GABA y puede estar asociada con convulsiones y un desarrollo deteriorado del sistema nervioso, como la epilepsia, el autismo y la esquizofrenia.

Durante este estudio, los científicos observaron una colonia de ratas topo desnudas en condiciones controladas de laboratorio. Durante las observaciones, se notó que cada uno de los miembros de la colonia pasaba mucho tiempo en el nido (la parte central de la colonia), donde había un nivel elevado de CO 2 .

También es digno de mención que las excavadoras han demostrado vulnerabilidad a la alcalosis hipocapnica * , que se manifiesta como convulsiones convulsivas en entornos que imitan las condiciones del suelo.
Alcalosis hipocapnica (respiratoria / respiratoria) * : un aumento en el pH de la sangre que se produce debido a la hiperventilación de los pulmones, lo que lleva a una eliminación excesiva de CO 2 .
El análisis del genoma de ratas topo desnudas reveló una mutación específica de especie del punto de histidina en el exón 22, la región reguladora altamente conservadora de KCC2.

Curiosamente, se encontraron mutaciones similares en personas con convulsiones febriles, epilepsia generalizada idiopática, trastorno del espectro autista y esquizofrenia.

De acuerdo con la función reducida de KCC2 en ratas topo desnudas, se observa una disminución de la eficacia de la inhibición de GABA, que se manifiesta como el lanzamiento de convulsiones en adultos a temperatura ambiente con diazepam. Estas convulsiones se bloquean o revierten si el nivel de CO 2 aumenta a lo observado en el nido de colonias.

Resultados de la investigacion


A continuación, consideramos los datos obtenidos en el curso de experimentos prácticos, observaciones y cálculos.

Se creó una colonia artificial para excavadoras experimentales equipadas con sensores, en particular transpondedores RFID (identificación por radiofrecuencia). Los sensores mostraron que la mayor parte de la actividad se produjo dentro de la misma cámara (toma), cuya ubicación cambiaba periódicamente. En otras palabras, había varias cámaras (nidos) en la colonia, la mayor parte de la actividad tuvo lugar en una cámara, por lo tanto, los individuos se mudaron a otra ( 1A ).


Imagen No. 1 Los

sensores también mostraron que todos los individuos estaban en el nido, se aferraban entre sí y solo ocasionalmente salían del nido para visitar la cámara del "baño".

Independientemente de la casta (la reina, los impregnadores masculinos, los constructores, los soldados) o la hora del día, todos los individuos pasaron la mayor parte del tiempo en los nidos, el 70% del tiempo durante 26 días de observación. Al mismo tiempo, como se esperaba, la reina y sus machos pasaron más tiempo en el nido en comparación con otras castas ( 1B ).


Actividad de sujetos experimentales dentro de una colonia artificial.

Las mediciones de la CO 2 contenido en 96 cámaras en 5 colonias diferentes mostraron cambios bruscos en CO 2 dependiendo de la finalidad de la cámara. Entonces, la cámara del inodoro mostró un valor mínimo de aumento de CO 2 de 0.05% (en volumen), y la cámara de anidación mostró 2.33%.

La cámara de anidación de cada colonia mostró constantemente los niveles más altos de CO 2 (1.15% ± 0.41%, n = 8), seguida de la cámara en la que se colocaron los alimentos todos los días (0.49 ± 0.13%, n = 5) La imagen 1C muestra las condiciones de colonias de TT-2 con los valores promedio de CO 2 registrados para cada cámara.

A partir de estas observaciones, se deduce que las excavadoras pasan la mayor parte de su tiempo en las más ricas CO 2 cámaras, a pesar de las temperaturas idénticas y otros factores.

Luego, fue necesario determinar si tal comportamiento es una manifestación de tolerancia al CO 2 o si los excavadores dan preferencia conscientemente a las habitaciones donde su contenido es mayor. Para este propósito, los investigadores han realizado una prueba en la que una cámara, que no es un tickler de CO 2 . Después de 24 horas, se introdujo CO 2 , aire ambiente comprimido (que contenía 0,04% de CO 2 ) o gas nitrógeno puro (N 2 ) en la cámara de prueba . Además, se probaron dos colonias más en otras dos colonias, pero con un mayor contenido de CO2 (2.5% o 11%).

La comprobación del sensor de actividad en la entrada de la cámara de prueba ha mostrado un aumento en la visita a esta cámara cuando se alimenta a CO 2 adicional . Al bombear aire regular o N 2 , no hubo aumento en la asistencia a la cámara ( 1D ).

Se realizó una prueba similar con cámaras que actúan como posibles nidos. Los resultados mostraron que la mayoría de las veces la gran mayoría de los individuos se encuentran en la cámara donde se alimenta el CO 2 . Cuando se detuvo el suministro de dióxido de carbono, los excavadores movieron amigablemente su nido a la segunda cámara por el porcentaje de CO 2 .

La combinación de estas observaciones indica claramente que un alto contenido de CO 2 (pero no otros gases, por ejemplo N 2 ) aumenta la asistencia a las instalaciones correspondientes. Llegó al punto de que los cavadores crearon un nido donde, lógicamente, no deberían hacer esto, solo por la razón de que había más CO 2 en esta sección . Hicieron nidos cerca de las cámaras donde se suministró el gas, y después del cese del suministro, inmediatamente se trasladaron a la cámara de suministro.


Imagen No. 2

Como saben, a las excavadoras no les gusta caminar al aire libre, prefieren pasar toda su vida bajo tierra. Durante el estudio, se decidió probar experimentalmente la hipótesis de que las excavadoras no toleran el calor con un bajo contenido de CO 2ambiente de superficie.

Los adultos fueron colocados en cámaras con las siguientes condiciones: nido - 2.5% CO 2 /21% O 2 / 76.5% N 2 a 32 ° C; ambiente ambiente: 0.04% CO 2 /21% O 2 / 78.96% N 2 a 20 ° C y un ambiente simulado con una temperatura del aire de 42 ° C.

La tasa de respiración medida en esta prueba mostró un efecto directo de las condiciones ambientales sobre el estado de las excavadoras. La frecuencia respiratoria se duplicó en individuos que residen en un medio simulado ( 2A ).

El pH y la presión parcial de CO 2 en la sangre de los excavadores variaron de acidosis respiratoria *en condiciones de imitación de un nido a alcalosis hipocapnica relativa en condiciones de imitación de condiciones en la superficie ( 2B ).
Acidosis respiratoria * : un cambio en el equilibrio ácido-base del cuerpo hacia un aumento de la acidez (disminución del pH) causado por hipoventilación o inhalación de aire con un alto contenido de dióxido de carbono.
La hiperventilación a menudo estuvo acompañada de un período de mayor actividad motora en el entorno de superficie simulada. Esta actividad generalmente disminuye después de unos 10 minutos. En 9 de cada 10 individuos expuestos a condiciones de superficie, aparecieron signos de actividad convulsiva después del cese de la hiperactividad, en promedio 14,4 ± 1,2 minutos después de que la temperatura en la cámara alcanzó los 42 ° C. La temperatura corporal de los sujetos experimentales promedió 41.7 ± 0.6 ° C.

La Figura 2C muestra un registro representativo del electroencefalograma cortical (EEG) de la actividad convulsiva durante la exposición a condiciones de superficie (0.04% CO 2 /21% O 2 / 78.96% N 2 a 42 ° C).

La actividad convulsiva cesó ( 2D ) cuando el aire de la cámara del "nido" (2.5% 2 /21% 2 / 76.5% N 2 ) comenzó a bombearse a la cámara con condiciones ambientales .

El aumento de la frecuencia respiratoria y el pH de la sangre medidos en ratas topo desnudas en condiciones de superficie ( 2A y 2B ) indican que la alcalosis respiratoria es la causa principal del ataque, similar a las convulsiones observadas en niños y en ratas / ratones en condiciones similares. .

En ratas y ratones, dicha susceptibilidad a las convulsiones causadas por alcalosis cerebral disminuye en la tercera semana de vida. Esto se debe al aumento de la regulación de KCC2 y la posterior maduración de la señalización de GABA.

En humanos, KCC2 está codificado por el gen SLC12A5. Los científicos descubrieron recientemente que la mutación de arginina * e histidina * en la región 952 de KCC2b humano, ubicada en la región reguladora altamente conservadora codificada por el exón 22, está asociada con convulsiones febriles.
La histidina * es un alfa aminoácido heterocíclico, que es uno de los dos aminoácidos condicionalmente esenciales.

La arginina * es un alfa aminoácido básico alifático, que es uno de los dos aminoácidos condicionalmente esenciales.
Un estudio del genoma de la rata topo desnuda reveló la histidina como una mutación específica de especie en el gen ortólogo * que codifica KCC2.
Genes ortólogos * : genes que en varias especies han evolucionado a partir de un predecesor común.


Imagen 3: La

mutación puntual específica de la especie KCC2, identificada en ratas topo desnudas, puede tener un fuerte efecto en la fisiología de las neuronas. Los estudios de sobreexpresión de KCC2-H952 humano en el hipocampo muscular y las neuronas neocorticales han demostrado que la histidina en esta posición reduce la expresión de KCC2 en la membrana plasmática neuronal. Esto conduce a una disminución de la capacidad de las neuronas para extruir Cl - .

Para investigar la capacidad de las neuronas corticales de excavadores y ratones para extruir Cl -, el análisis del receptor GABAA se realizó utilizando el método de fijación potencial local. Este método le permite estudiar las propiedades de los canales iónicos aislando un fragmento de la membrana celular usando una micropipeta. Esto le permite controlar la diferencia de potencial entre los lados de la membrana. Los datos obtenidos por este método nos permiten estimar el nivel de concentración intracelular de Cl - .


Imagen No. 4 El

análisis confirmó que en ratas topo desnudas, la capacidad de las neuronas para extruir Cl- es significativamente menor que en ratones ( 4A ).

Luego, los científicos decidieron verificar si el fármaco anticonvulsivo potenciador de GABA estándar (diazepam) puede bloquear las convulsiones causadas por la hipertermia en ratas topo adultas.

Sorprendentemente, el diazepam no solo no previno las convulsiones, sino que las exacerbó. La inyección de 1 o 5 mg / kg de diazepam (intraperitonealmente) a machos adultos y mujeres excavadoras (con un peso de 25 a 57 g, temperatura ambiente 20 o 32 ° C) causó calambres motores en 10 de cada 10 animales. El tiempo de convulsión usualmente fue de menos de 5 minutos después de la inyección de 5 mg / kg de diazepam (n = 5) y más de 20 minutos después de 1 mg / kg de diazepam (n = 5).

El EEG de dos sujetos de prueba durante la inyección mostró que los calambres están de hecho acompañados de convulsiones corticales ( 4B ). Con la introducción de 0.5 mg / kg de diazepam, no se observaron convulsiones, en cambio hubo una mayor actividad.

Para conocer más detalladamente los matices del estudio, le recomiendo que consulte el informe de los científicos ymateriales adicionales a la misma.

Epílogo


En este estudio, los científicos descubrieron que las ratas topo desnudas, que viven casi toda su vida en condiciones con un alto contenido de CO 2 , no solo son inmunes a esto, sino que realmente lo necesitan.

El secreto radica en KCC2, que es un transportador de cloruro, es decir. controla la cantidad de cloruro dentro de las neuronas. Como regla general, en los mamíferos, el cloruro en las neuronas centrales se mantiene bajo. Cuando GABA entra en contacto con las neuronas, este último toma cloruro, que bloquea la actividad de la neurona.

Una disminución en la actividad de las neuronas es esencial para la organización de su trabajo. Sin embargo, en excavadoras y personas con una mutación KCC2, se reduce la eficiencia de la eliminación de cloruro de las neuronas. Por lo tanto, la inhibición de la actividad no ocurre como se esperaba.

Las excavadoras abordan este problema de manera muy inusual, utilizando dióxido de carbono. Si el contenido de CO 2 en el aire es demasiado bajo, su cerebro simplemente no podrá funcionar a un ritmo normal, lo que se manifestará en forma de convulsiones.

Este trabajo no solo permite comprender mejor la evolución de una criatura tan única como una rata topo desnuda, sino que también puede ayudar a trabajar con mutaciones de KCC2 en personas que causan convulsiones y el desarrollo de epilepsia generalizada idiopática, esquizofrenia y autismo.

Viernes off-top:

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¡Gracias por su atención, tengan curiosidad y tengan un gran fin de semana a todos, muchachos! :)

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