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Dificultades en la paternidad de los caballitos de mar: metamorfosis genéticas del sistema inmune.



En la naturaleza, está lleno de fenómenos y procesos misteriosos que no siempre se pueden explicar de inmediato, clasificando todos los componentes. Uno de estos procesos es el embarazo. Por supuesto, todos sabemos cómo comienza este proceso y cuál es el resultado. Sin embargo, el embarazo en humanos no es lo mismo que el embarazo en caballitos de mar. La diferencia más obvia es el sexo de la persona embarazada: en los compañeros son los hombres. Y aquí surgen una serie de preguntas con respecto al sistema inmune del hombre, que debe someterse a metamorfosis graves para no matar futuros descendientes, pero al mismo tiempo proteger al hombre de microorganismos extraños. Un grupo de científicos del Centro de Investigación Oceánica. Helmholtz (Kiel, Alemania) estudió el sistema inmune de 12 especies de sinnatina (peces aguja) y caballitos de mar.¿Qué cambios ocurren en el cuerpo de los futuros padres durante el embarazo y cómo puede esta información ayudar a las personas en la lucha contra las enfermedades del sistema inmunitario? Aprendemos sobre esto del informe de los científicos. Vamos.

Base de estudio


El embarazo es la defensa natural más fuerte de la futura descendencia. Protección contra cambios de temperatura, de anoxia, de estrés osmótico, etc. Una futura madre o padre se convierte en una verdadera caja fuerte con un sistema de soporte vital incorporado, que requiere inversiones impresionantes de ellos, que se manifiestan en forma de cambios anatómicos y fisiológicos en su propio cuerpo.

Desde el punto de vista de la inmunología, el cambio más significativo es la aceptación, y no el rechazo, de un embrión que transporta alelos (en términos generales, genes) no solo de una persona embarazada, sino también del segundo padre. En otras palabras, si el sistema inmunitario no se reconstruye, el embrión se convierte en un cuerpo extraño que debe ser destruido. Pero la reconfiguración del sistema inmune tiene un inconveniente: una disminución en la protección contra diversos patógenos.

Los vertebrados tienen una variedad única de genes.El complejo principal de histocompatibilidad * (GCHS) de los grados I y II desempeña un papel clave en el proceso de determinación de "amigo o enemigo" (células nativas y extraterrestres).
El principal complejo de histocompatibilidad * es una parte del genoma o una familia de genes que son responsables del desarrollo de la inmunidad.
Una de las formas de protección del embrión contra el rechazo es el trofoblasto, la capa externa de las células de blastocisto (una etapa temprana del desarrollo del embrión), que forma la capa externa inicial de la cubierta del embrión.

Los trofoblastos no expresan HCH II y, por lo tanto, evitan la presentación de antígeno a las células T auxiliares T ( Th * ), lo que impide una respuesta inmune. Además, hay una supresión de la expresión de genes de HCH I (HLA-A, -B y -D).
Th* (-) — T-, ( ).
Estas adaptaciones inmunológicas están mediadas por un enlace cruzado entre los trofoblastos placentarios y las células inmunes uterinas, en particular las células asesinas naturales y las células T reguladoras (Tregs). Los Tregs suprimen las respuestas inmunes Th1; esto se confirma por el hecho de que la deficiencia de Tregs conduce a un aborto espontáneo.

Para comprender mejor la evolución del embarazo y las correspondientes interacciones moleculares en el cuerpo, los científicos decidieron estudiar a algunos de los padres más inusuales del planeta, es decir, representantes del escuadrón Syngnathiformes . Las especies en este orden demuestran una amplia gama de embarazos en machos: fijación externa de los huevos al abdomen (en la subfamilia Nerophinae ); Protección externa adicional a través de bolsas de piel (en Doryrhamphus ,Oosthethus y Solegnathiinae ); embarazo interno (en Syngnathus ), etc. (imagen no 1).


Imagen No. 1

En los últimos dos nacimientos, los óvulos fertilizados (y luego los embriones eclosionados) están cubiertos e integrados de manera eficiente por los tejidos parentales y se les suministra nutrientes, oxígeno e inmunidad parental a través del órgano similar a la placenta.

La teoría principal considerada en este estudio es la modificación genómica del sistema inmune adaptativo, que asegura la adopción del embrión, es decir. tolerancia inmunológica

Resultados de la investigacion


Para el estudio, se recolectaron datos genéticos de 12 especies de Syngnathiformes . El análisis filogenético mostró que el orden Syngnathiformes ya tiene unos 80 millones de años. Las especies incluidas en este orden mostraron un tamaño del genoma bastante variable: de 347 Mbp en Syngnathus rostellatus a 1.8 Gbp en Entelurus aequoreus (1 Mbp = 106 pb; 1 Gbp = 109 pb, donde bp son bases emparejadas * ).
Bases emparejadas * : un par de dos bases de nucleótidos nitrogenados en cadenas de ácido nucleico complementarias.
Curiosamente, las especies de Syngnathiformes que no tienen embarazo masculino ( Fistularia tabacaria , Mullus surmuletus , Dactylopterus volitans , Aeoliscus strigatus y Macroramphorus scolopax ) tienen genomas más grandes que ambos sexos con embarazo masculino completo (es decir, todas las especies de Hippocampus y Syngnath ) . En contraste, los peces aguja Nerophinae con preñez externa masculina ( Nerophis ophidion y E. aequoreus ) tienen genomas significativamente más grandes.

Para comparar las modificaciones de la inmunidad adaptativa con la etapa del embarazo, los científicos analizaron un conjunto de genes clave de los genomas recolectados.

MCHC I y MCHC II son extremadamente importantes para el reconocimiento de péptidos inadecuados, presentándolos a las células T CD8 + y CD4 +, respectivamente. Si la teoría de los investigadores es correcta, entonces todas las especies con embarazo masculino han sufrido modificaciones significativas en su sistema inmunitario adaptativo, que se caracteriza por la pérdida o cambios en los genes clave de MHC II (imagen No. 2).


Imagen No. 2 La

cadena invariante HKGS II ( CD74 * ), que previene la unión prematura de péptidos de MHC II, muestra el exón divergente * 3 en Syngnathus e Hippocampus en comparación con los mamíferos y otros peces óseos (imagen n. ° 3).
CD74 * (cadena invariante) es una proteína de membrana involucrada en el funcionamiento del sistema inmune.
El exón * es una porción de ADN, una copia de la cual es ARN maduro.



Imagen 3

Además, se encontró una secuencia de reemplazo del exón 6b en la especie Hippocampus, mientras que Syngnathus mostró un exón divergente en comparación con otros peces y humanos. Ambos exones (3 y 6b) se encuentran en la región de la proteína que sobresale en la luz endosomal * .
Endosoma * - un orgánulo intracelular de membrana formado por la fusión y maduración de vesículas endocitóticas.
Los científicos creen que son estos procesos los que interrumpen las funciones de CD74. El cambio más significativo en el genoma de Syngnathus es la pérdida de un gen que codifica las cadenas clásicas α y β de HCH II. El resultado de esto es deshabilitar la presentación de antígenos al receptor de células T en los linfocitos T CD4 +. Esto se confirma por la pérdida de CD4, que asegura la unión exitosa del receptor y la activación de los linfocitos T CD4 + (AICDA). El único gen canónico HCGS II que quedaba en los genomas de Syngnathus era un regulador autoinmune que controla la tolerancia central cuando se eliminan las células T o B en desarrollo que responden a sí mismas.

La totalidad de los datos sugiere directamente que Syngnathus perdió el MCHS II.

Con hipocampoLa situación era mucho más complicada. Se observaron modificaciones similares, como en Syngnathus para el gen CD74, con respecto al exón 3 divergente y el reemplazo del exón 6b. Es importante tener en cuenta que no se observó pérdida de genes HCHG II, como en las tres especies de Syngnathus .

Sin embargo, en Hippocampus las secuencias de genes de HCHS II, en particular las copias β, eran muy diferentes de otros genes funcionales de HCHS II encontrados en especies con HCHS II (lubina, salmón, etc.). Además, en la estructura terciaria * de los genes β del hipocampo HCCG II, no hay dos puentes de cisteína críticos * , que son necesarios para la formación de la bolsa de unión a péptidos de la molécula MHC II.
* — , .

* .
Un estudio más exhaustivo de la cadena invariante que codifica el gen CD74 también sugiere que la evolución de la inmunidad adaptativa fue diferente en los dos géneros relacionados Syngnathus e Hippocampus .

Si bien los genes principales de la vía HCHG II se perdieron en Syngnathus , en Hippocampus se conservan y muestran una clara discrepancia de secuencia en comparación con otros peces óseos y humanos. Los investigadores tienen varias explicaciones posibles para Hippocampus HCH II .

El primero es la discrepancia entre las secuencias de los principales genes HCGS II, a diferencia de otros peces, además de los signos de selección positiva pueden indicar que en el hipocampo los genes para HCGS II adquieren funciones adicionales o completamente nuevas.

CD74 es clave para el funcionamiento de MCHS II. Aunque la proteína CD74 CLIP (exón 3) generalmente se asocia con HCH II, los exones restantes de CD74 actúan como transferencias, transportando HCH II en el compartimento de carga. La pérdida del exón 6b en el hipocampo puede indicar un proceso de carga comprometido. En consecuencia, es probable que el sistema HCHC II en el hipocampo sea ​​menos efectivo a diferencia de otros vertebrados, lo que puede ser suficiente para el desarrollo de un embarazo completo en los hombres.

El segundo - GKGS II, tal vez, no está roto en términos de sus funciones, a pesar de los exones perdidos y divergentes de CD74 debido a la reestructuración funcional del sistema inmune. Sin embargo, esta opción es muy poco probable, ya que las pruebas en ratones con expresión transgénica de la proteína CD74 acortada, que carece de la región CLIP (en el hipocampo, difiere de otros peces óseos), mostraron que CD74 no puede transportar HCH II.

En cuanto a HCHS I, un estudio reciente de Gadiformes (en forma de bacalao) mostró una pérdida independiente de HCHS II, a partir de la cual se propuso una teoría: la diversificación genética de HCHS I compensa la pérdida de HCHS II funcional.

Para probar la aplicabilidad de esta teoría a Syngnathidae(aguja), el número de genes HCG I se calculó utilizando el exón 4 más conservador. Esta evaluación mostró que el número de estos genes en todas las especies con embarazo completo en machos es mayor en comparación con las especies sin él: Nerophinae con embarazo externo en machos - 27– 42 copias; Hipocampo y Syngnathus con embarazo completo: 20-36 y 24-44 copias; especies sin preñez machos - 5-10 copias.

Si bien todas las secuencias identificadas de HCGS I en Syngnathiformes son parte de la línea U, un grupo separado de secuencias de HCGS I en Syngnathid respalda la posible co-evolución de HCGS I y el embarazo masculino.

Además, los genes clave de HCHS I, como la β2-microglobulina y el CD8, pertenecían a la selección positiva (cuando comienzan a desarrollarse nuevos cambios genéticos beneficiosos para las especies) en las agujas. Por lo tanto, parte de las funciones va de GKGS II a GKGS I, debido a la pérdida o cambio completo de GKGS II.

También vale la pena señalar que cualquier embarazo está asociado con ciertos cambios fisiológicos. En el caso de las agujas, se observa un cambio en los genes de hemoglobina, lo que contribuye a una mejor transferencia de oxígeno durante el embarazo en los hombres. En primer lugar, todas las agujas perdieron el gen de la hemoglobina alfa 6. En segundo lugar, las especies con embarazo completo en machos ( Syngnathus e Hippocampus ) también perdieron el alfa 5. Sin embargo, esta pérdida fue compensada por los genes alfa 1 y alfa 2 adquiridos.

La siguiente etapa del estudio fue encontrar la respuesta a la pregunta: ¿hay una cierta compatibilidad de genes y procesos fisiológicos durante el embarazo femenino y masculino para la evolución de la tolerancia inmunológica? Para esto, se realizó un análisis de los patrones de expresión génica en los tejidos del saco de cría de S. typhle.

Dos grupos de machos participaron en el análisis: con un saco de cría no desarrollado y con un desarrollo completo. Todos los genes expresados ​​diferencialmente se buscaron para funciones potenciales usando homología, es decir mediante la comparación de las funciones descritas durante el embarazo en mamíferos hembras (lagarto de la especie Chalcides ocellatus o calcid ocular ) y en el embarazo masculino ( S. scovelli e Hippocampus abdominalis ).

Se encontraron un total de 141 genes , que de una forma u otra diferían durante el embarazo masculino en S. typhle y S. scovelli . La dirección de expresión en genes expresados ​​diferencialmente se correlacionó entre S. typhle y S. scovelli , lo que implica que el aumento o disminución de la regulación durante el embarazo fue básicamente el mismo en ambas especies de agujas. En particular, esto se manifestó en cuatro genes con el aumento más pronunciado en la regulación durante el embarazo (MYOC, HCEA, LS-12, APOA1) y en dos genes que mostraron una disminución en la regulación durante el embarazo (STX2 y MSXC).

Se encontró que 116 genes involucrados en procesos importantes durante el embarazo en humanos se expresaron diferencialmente durante el embarazo masculino en S. typhle . Estos genes estuvieron involucrados en la degradación del cuerpo lúteo, el transporte de sustancias parentales-embrionarias, el desarrollo de la placenta, el crecimiento del embrión, etc. (imagen no 4).


Imagen No. 4

En otras palabras, no se puede decir que los hombres durante el embarazo se transforman en mujeres a nivel genético. Sin embargo, su conjunto genético sufre ciertos cambios, es decir, Existe un conjunto mixto de genes y vías fisiológicas similares para la interacción de las moléculas.


Imagen no 5

La etapa final del estudio fue el estudio de los cambios en la expresión de genes inmunes que acompañan la modificación de HCHS II y la expansión del repertorio del gen HCHS I.

Juntos, los cambios observados en la expresión génica durante el embarazo masculino contribuyen a la tolerancia inmunológica durante el embarazo, lo cual es evidente en el repertorio de genes.

En particular, se han identificado cambios en la expresión de respuestas Th1 proinflamatorias y Th2 antiinflamatorias y la supresión simultánea de HCH I durante el embarazo en hombres que se asemejan a cambios en la expresión durante el embarazo en mamíferos. También hubo una supresión de la formación y proliferación de linfocitos debido a la supresión de las proteínas CHIA y MEF2C, la activación de GIMAP4 (mejora la apoptosis de los linfocitos) y debido a una mayor regulación del represor transcripcional PRDM1 (que promueve el crecimiento placentario y la morfogénesis).

De acuerdo con la transición de las respuestas inmunes Th1 a Th2 durante el embarazo en mamíferos, la proteína CEBPB, que reprime Th1 pero facilita la respuesta inmune Th2, aumentó durante el embarazo en hombres con agujas.

Al final del embarazo, los genes GPR97 y MFNG (ambos responsables de la diferenciación de células B) se sometieron a regulación negativa junto con los genes NFATC4 y HAVCR1, que están involucrados en la maduración de las células T.

Por analogía con el embarazo humano, CASP3 modifica HCHS I para mantener la tolerancia inmunológica, por lo tanto, en CASP3 masculino con aguja se incrementó durante el embarazo.

Para un conocimiento más detallado de los matices del estudio, le recomiendo que consulte el informe de los científicos y materiales adicionales .

Epílogo


En este estudio, los científicos mostraron que los caballitos de mar y otras especies con preñez masculina experimentaron cambios tremendos en su sistema inmunológico, perdiendo uno de sus elementos más importantes: el HCH II. Además de esta pérdida, hay una disminución en la actividad del segundo elemento, MHC I, que se observa durante el embarazo en mamíferos hembras.

Como dicen los propios científicos, tal cambio puede parecer insignificante, pero una metamorfosis genética tan radical es comparable al descubrimiento de una nueva especie.

Estudiar el embarazo en caballitos de mar machos no solo ayuda a comprender mejor a estas criaturas, sino que también ayuda a ampliar nuestro conocimiento en el campo de la inmunología. Por ejemplo, los genes perdidos durante la evolución de las agujas codifican rutas moleculares que son atacadas por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Los científicos dicen que los puntos de aguja que pueden sobrevivir sin componentes tan importantes de la inmunidad pueden ser un excelente modelo de investigación. De hecho, la comprensión de los cambios genéticos asociados con la formación de tolerancia inmune durante el embarazo con aguja puede ayudar a comprender los mecanismos de desarrollo de enfermedades inmunes en humanos.

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¡Gracias por su atención, tengan curiosidad y tengan un gran fin de semana a todos, muchachos! :)

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