La impronta inmune en la infancia: el origen de la protección contra virus
Casi todos hemos escuchado o leído noticias sobre la propagación del coronavirus. Como con cualquier otra enfermedad, el diagnóstico temprano es importante en la lucha contra el nuevo virus. Sin embargo, no todas las personas infectadas muestran el mismo conjunto de síntomas, e incluso los escáneres en aeropuertos diseñados para detectar signos de infección no siempre identifican con éxito a un paciente entre una multitud de pasajeros. Surge la pregunta: ¿por qué el mismo virus se manifiesta en diferentes personas de diferentes maneras? Naturalmente, la primera respuesta es la inmunidad. Sin embargo, este no es el único parámetro importante que afecta la variabilidad de los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Los científicos de la Universidad de California y Arizona (EE. UU.) Han descubierto que la resistencia a los virus depende no solo de los subtipos de influenza con los que una persona ha estado enferma durante toda su vida, sino también de su secuencia.¿Qué descubrieron exactamente los científicos, qué métodos se utilizaron en el estudio y cómo puede ayudar este trabajo en la lucha contra las epidemias? Encontraremos respuestas a estas preguntas en el informe del grupo de investigación. Vamos.Base de estudio
Como sabemos, en diferentes personas la gripe se manifiesta de diferentes maneras. Además del factor humano (el sistema inmunitario, el uso de medicamentos antivirales, medidas preventivas, etc.), el virus en sí, o más bien su subtipo, con el que uno u otro paciente está infectado, es un aspecto importante. Cada subtipo tiene sus propias características, incluido el grado de derrota de varios grupos demográficos. Los científicos señalan que los virus H1N1 ("gripe porcina") y H3N2 (gripe de Hong Kong), que se han convertido en los más comunes en este momento, afectan a personas de diferentes edades de diferentes maneras: el H3N2 es la causa de los casos más graves de la enfermedad en los ancianos, también se le atribuye a la mayoría de las muertes ; La gripe H1N1 es menos mortal, pero con mayor frecuencia afecta a personas de mediana edad y jóvenes.Dichas diferencias pueden deberse tanto a la diferencia en la tasa de evolución de los virus en sí mismos como a la diferencia en la impresión inmune * en niños.La impresión inmune * es un tipo de memoria a largo plazo del sistema inmune, formada sobre la base de ataques virales experimentados en el cuerpo y sus reacciones a ellos.
En este estudio, los científicos realizaron un análisis de datos epidemiológicos para determinar si la impronta en la infancia afecta la epidemiología de la gripe estacional y, de ser así, funciona principalmente a través de la memoria inmune homosubtípica * o mediante una memoria heterosubtípica * más amplia .Inmunidad homosubtípica * : la infección con los virus de la influenza estacional A contribuye al desarrollo de la defensa inmune contra un subtipo específico del virus.
Inmunidad heterosubtípica * : la infección con los virus de la influenza A estacional promueve el desarrollo de la defensa inmune contra sub-cepas no relacionadas con este virus.
En otras palabras, la inmunidad de los niños y todo lo que sobrevivió deja su huella en la inmunidad de por vida. Estudios anteriores han demostrado que los adultos tienen una inmunidad más fuerte contra los tipos de virus que infectaron en la infancia. También se ha descubierto recientemente que la impronta protege contra nuevos subtipos del virus de la gripe aviar del mismo grupo filogenético de hemaglutinina ( hemaglutinina , HA) que durante la primera infección en la infancia.Hasta hace poco, la inmunidad estrecha de protección cruzada, específica para variantes de un subtipo de HA, se consideraba la principal forma de protegerse contra la gripe estacional. Sin embargo, existe nueva evidencia de que la formación de inmunidad puede verse afectada por la memoria de otros antígenos de influenza (por ejemplo, neuraminidasa, NA). Desde 1918, se registraron tres subtipos de HA entre las personas: H1, H2 y H3. Al mismo tiempo, H1 y H2 pertenecen al grupo filogenético 1 y H3 al grupo 2.Si tenemos en cuenta el hecho de que la impresión probablemente causa múltiples cambios en la memoria inmune, entonces podemos suponer que estos cambios tienen una cierta jerarquía.Los científicos señalan que desde 1977, dos subtipos de influenza A, H1N1 y H3N2, han estado circulando estacionalmente entre la población. Además, las diferencias en la demografía de la infección y en los síntomas eran bastante obvias, pero poco conocidas. Estas diferencias pueden estar asociadas con la impronta en la infancia: las personas mayores estuvieron casi seguramente expuestas al H1N1 en la infancia (de 1918 a 1975 fue el único subtipo que circulaba entre las personas). Por lo tanto, en la actualidad, estas personas están mejor protegidas de las variantes estacionales modernas del virus de este subtipo. Del mismo modo, en los jóvenes, la mayor probabilidad de impresión en la infancia se refiere al H3N2 más moderno (imagen No. 1), que es consistente con el número relativamente bajo de casos clínicamente registrados de H3N2 en este grupo demográfico.
Imagen No. 1: variantes de modelos de la dependencia de la inmunidad a la impronta en la infancia y el factor de evolución viral.Por otro lado, estas diferencias pueden estar relacionadas con la evolución de los subtipos de virus en sí. Entonces, H3N2 muestra una deriva * más rápida de su fenotipo antigénico que H1N1.Deriva antigénica * : cambios en los factores de la superficie inmunogénica de los virus.
Por esta razón, el H3N2 puede evitar mejor la inmunidad previamente formada en adultos inmunológicamente experimentados (previamente enfermos), mientras que el H1N1 puede ser relativamente limitado en su efecto únicamente en niños inmunológicamente inexpertos (previamente no enfermos).Para probar todas las hipótesis posibles, los científicos realizaron un análisis de datos epidemiológicos, creando funciones de probabilidad para cada variante de modelos estadísticos, que se compararon utilizando el criterio de información de Akaike (AIC).También se realizó un análisis adicional de la hipótesis en el que las diferencias no se deben a la impronta en la evolución de los virus.Preparación del estudio
Los datos del Departamento de Salud del Estado de Arizona (ADHS) se utilizaron para modelar las hipótesis, a saber, 9.510 casos de H1N1 y H3N2 estacionales en todo el estado. Aproximadamente el 76% de los casos reportados se registraron en hospitales y laboratorios, los casos restantes no se especificaron en los laboratorios. También se sabe que aproximadamente la mitad de los casos establecidos en el laboratorio fueron bastante graves y, por lo tanto, llevaron a la hospitalización.Los datos utilizados en el estudio se refieren a un período de 22 años: desde la temporada de gripe 1993-1994 hasta la temporada 2014-2015. Vale la pena señalar que el tamaño de la muestra aumentó bruscamente después de la pandemia de 2009, porque este período se excluyó de la muestra (tabla No. 1).
Tabla 1: Datos epidemiológicos de 1993 a 2015 sobre casos registrados de virus H1N1 y H3N2.También es importante tener en cuenta que desde 2004, los laboratorios comerciales de EE. UU. Se han visto obligados a transmitir a las autoridades de salud pública todos los datos sobre la infección viral de los pacientes. Sin embargo, la mayoría de los casos analizados (9150/9451) se observaron a partir de la temporada 2004-2005, después de que esta regla entró en vigor.De todos los 9.510 casos, 58 fueron excluidos, ya que se trataba de personas con un año de nacimiento antes de 1918 (su estado de impronta no puede determinarse sin ambigüedades), y otro caso debido a un año de nacimiento incorrectamente indicado. Por lo tanto, 9541 casos fueron incluidos en el modelo de análisis.En la primera etapa de modelado, se determinaron las probabilidades de impresión en virus de H1N1, H2N2 o H3N2 específicos para el año de nacimiento. Estas probabilidades reflejan el patrón de exposición a la influenza A en niños y su prevalencia a lo largo de los años.La mayoría de las personas nacidas entre las pandemias en 1918 y 1957 se infectaron por primera vez con el subtipo H1N1. Las personas nacidas entre las pandemias de 1957 y 1968, casi todas estaban infectadas con el subtipo H2N2 ( 1A ). Y desde 1968, el subtipo dominante del virus ha sido el H3N2, que causó la infección de la mayoría de las personas del grupo demográfico joven.A pesar de la prevalencia de H3N2, H1N1 todavía ha estado circulando estacionalmente entre la población desde 1977, causando la impresión en algunas personas nacidas desde mediados de la década de 1970 (1A ).Si la impronta a nivel del subtipo HA genera una probabilidad de infección durante la gripe estacional, entonces el efecto de HA en los subtipos H1 o H3 en la primera infancia debería proporcionar inmunidad de por vida a variantes más modernas del mismo subtipo HA. Si la inmunidad de impresión funciona principalmente contra ciertos tipos de NA (neuraminidasa), la protección de por vida será característica de N1 o N2 ( 1B ).Si la impresión se basa en una NA más amplia, es decir Dado que tiene lugar la protección contra una gama más amplia de subtipos, las personas con impronta de H1 y H2 deben protegerse del H1N1 estacional moderno. Al mismo tiempo, las personas con impresión H3 estarán protegidas solo del H3N2 estacional moderno ( 1B ).Los científicos señalan que la colinealidad (en términos generales, paralelismo) de las predicciones de varios modelos de impresión ( 1D - 1I ) era inevitable, dada la limitada variedad de subtipos de influenza antigénica que circulaban entre la población durante el siglo pasado.Las personas de mediana edad que se infectaron por primera vez con H2N2 ( 1B ) desempeñan el papel más importante en la diferenciación entre la impresión a nivel del subtipo HA, el subtipo NA o el nivel del grupo HA .Cada uno de los modelos probados utilizó una combinación lineal de infección relacionada con la edad ( 1C ) y la infección relacionada con el año de nacimiento ( 1D - 1F ) para obtener la distribución de casos de H1N1 o H3N2 ( 1G- 1I ).En total, se crearon 4 modelos: el más simple contenía solo el factor de edad, y los factores de impresión a nivel del subtipo HA, al nivel del subtipo NA o al nivel del grupo HA se agregaron a modelos más complejos.La curva del factor de edad toma la forma de una función escalonada en la que el riesgo relativo de infección se estableció en 1 en el grupo de 0 a 4 años. Además del grupo de edad primaria, también había lo siguiente: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74– 80, 81+.En los modelos que contenían los efectos de la impresión, se supuso que la proporción de personas en cada año de nacimiento con impresión protectora en la infancia es proporcional a la reducción del riesgo de infección.Además, el factor de evolución viral se tuvo en cuenta en la simulación. Para esto, se utilizaron datos que describían el progreso antigénico anual, que se definió como la distancia antigénica promedio entre cepas de una línea viral particular (H1N1 antes de 2009, H1N1 después de 2009 y H3N2). La "distancia antigénica" entre dos cepas de influenza se utiliza como un indicador de la similitud del fenotipo antigénico y la posible protección cruzada inmune.Con el fin de evaluar el efecto de la evolución antigénica en la distribución de la edad epidémica, los cambios en la proporción de casos en niños se probaron en las estaciones en las que ocurrieron cambios antigénicos fuertes.Si el nivel de deriva antigénica es un factor decisivo en el riesgo de infección relacionado con la edad, entonces la proporción de casos observados en niños debe estar asociada negativamente con el progreso antigénico anual. En otras palabras, las cepas que no han sufrido cambios antigénicos significativos en comparación con la temporada anterior no deberían poder evitar la inmunidad preexistente en adultos con experiencia inmunológica. Tales cepas serán más activas entre la población que no tiene experiencia inmunológica, es decir, entre los niños.Resultados de la investigacion
El análisis de los datos a lo largo de los años mostró que el H3N2 estacional era la principal causa de infección entre la población de mayor edad, mientras que el H1N1 afectaba a personas de mediana edad y jóvenes (imagen No. 2).
Imagen No. 2: distribución por edad de la gripe H1N1 y H3N2 en diferentes períodos de tiempo.Este patrón estaba presente tanto en los datos antes de la pandemia de 2009 como después.Los datos mostraron que la impresión al nivel del subtipo NA prevalece sobre la impresión al nivel del subtipo HA (ΔAIC = 34.54). Además, la impresión estaba casi completamente ausente a nivel del grupo HA (ΔAIC = 249.06), al igual que la ausencia total de impresión (ΔAIC = 385.42).
Imagen No. 3: evaluación de la conformidad de los modelos con los datos de la investigación.Evaluación de la conformidad visual de los modelos ( 3C y3D ) ha confirmado que los modelos que contienen efectos de impresión en niveles estrechos de los subtipos NA o HA proporcionan el mejor ajuste para los datos utilizados en el estudio. El hecho de que un modelo en el que la impronta esté ausente no pueda ser respaldado por datos sugiere que la impronta es un aspecto extremadamente importante de la formación de inmunidad en la población adulta en relación con los subtipos de influenza estacional. Sin embargo, la impresión funciona de acuerdo con una especialización muy limitada, es decir, actúa exclusivamente en un subtipo específico, y no en un rango completo de subtipos de influenza.
Tabla No. 2: evaluación de la conformidad de los modelos con los datos de investigación.Después de tener en cuenta la distribución demográfica por edad, el riesgo relacionado con la edad esperado fue mayor en niños y ancianos, lo que correspondió a la acumulación de memoria inmune en la infancia y un debilitamiento de la función inmune en los ancianos ( 3A muestra una curva aproximada del mejor modelo). Las estimaciones de los parámetros de impresión fueron inferiores a la unidad, lo que indica una ligera disminución en el riesgo relativo (tabla No. 2). En el marco del mejor modelo, la disminución estimada en el riesgo relativo de la impronta en la infancia fue más fuerte para H1N1 (0.34, IC 95% 0.29-0.42) que para H3N2 (0.71, IC 95% 0.62-0.82).Para evaluar el efecto de la evolución viral en la distribución por edad del riesgo de infección, los científicos buscaron una disminución en el porcentaje de infecciones entre los niños durante los períodos asociados con cambios antigénicos, cuando las cepas con alta deriva antigénica infectaron de manera más efectiva a personas adultas con experiencia inmunológica.Un análisis de los datos mostró una ligera relación negativa pero insignificante entre el aumento anual de la actividad antigénica y el porcentaje de casos de H3N2 observados en niños ( 4A ).
Imagen 4: El efecto de la evolución viral en el factor de riesgo de infección relacionado con la edad.Sin embargo, entre los cambios antigénicos y la proporción de casos observados en niños mayores de 10 años y en adultos, no hubo una relación clara. Si la evolución viral jugó un papel importante en esta distribución, entonces, como resultado, habría una evidencia más clara de los efectos evolutivos entre los adultos, y no solo al comparar adultos y niños menores de 10 años.Además, si el grado de cambios evolutivos en los virus es dominante para las diferencias específicas de subtipo en la distribución de la edad epidémica, cuando los subtipos H1N1 y H3N2 muestran el mismo grado de propagación anual de antígeno, su distribución de infecciones por edad debería ser más similar.Para un conocimiento más detallado de los matices del estudio, le recomiendo que consulte el informe de los científicos .Epílogo
En este trabajo, los científicos analizaron los datos epidemiológicos de casos de infección con H1N1, H3N2 y H2N2. El análisis de los datos mostró una clara dependencia de la impronta en la infancia y el grado de riesgo de infección en la edad adulta. En otras palabras, si un niño estaba infectado en la década de 1950 cuando H1N1 estaba circulando y H3N2 estaba ausente, en la edad adulta la probabilidad de infección por H3N2 será mucho mayor que la probabilidad de contraer H1N1.La conclusión principal de este estudio es que es importante no solo lo que una persona estaba enferma en la infancia, sino también en qué secuencia. La memoria inmune, que se forma a lo largo de la vida, "registra" activamente los datos de las primeras infecciones virales, lo que contribuye a una respuesta más efectiva en la edad adulta.Los científicos esperan que su trabajo permita predecir mejor qué grupos de edad son más susceptibles a los efectos de un subtipo de influenza en particular. Este conocimiento puede ayudar a prevenir la propagación de epidemias, especialmente si necesita distribuir un número limitado de vacunas entre la población.Este estudio no tiene como objetivo encontrar curas súper para ningún tipo de gripe, aunque eso sería genial. Apunta a lo que es mucho más real e importante en este momento: prevenir la propagación de la infección. Si no podemos deshacernos instantáneamente del virus, entonces debemos tener todas las herramientas posibles para contenerlo. Uno de los aliados más fieles de cualquier epidemia es la actitud negligente hacia ella, tanto por parte del estado como un todo, y de cada persona en particular. El pánico, por supuesto, no es necesario, ya que solo puede empeorarlo, pero las precauciones de seguridad nunca le harán daño.¡Gracias por su atención, mantén la curiosidad, cuídate a ti mismo y a tus seres queridos y ten un gran fin de semana para todos, muchachos! :)Un poco de publicidad :)
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