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Worum geht es also bei der „Proteinfaltung“?



In der aktuellen COVID-19-Pandemie gab es viele Probleme, die Hacker gerne angriffen. Von auf einem 3D-Drucker gedruckten Frontplatten und hausgemachten medizinischen Masken bis hin zum Ersetzen eines vollwertigen mechanischen BeatmungsgerÀts inspirierte und begeisterte dieser Ideenstrom die Seele. Gleichzeitig gab es Versuche, in einem anderen Bereich voranzukommen: in Studien zur BekÀmpfung des Virus selbst.

Offensichtlich hat der Ansatz, an die eigentliche Ursache des Problems zu gelangen, das grĂ¶ĂŸte Potenzial, die aktuelle Pandemie zu stoppen und allen nachfolgenden zu begegnen. Dieser Ansatz aus der Kategorie „Erkenne deinen Feind“ bekennt sich zum Computerprojekt Folding @ Home. Millionen von Menschen haben sich fĂŒr das Projekt registriert und spenden einen Teil der Rechenleistung ihrer Prozessoren und GPUs. Damit entsteht der grĂ¶ĂŸte [verteilte] Supercomputer in der Geschichte.

Aber wofĂŒr genau werden all diese Exaflops verwendet? Warum ist es notwendig, eine solche Rechenleistung auf das Falten [Stapeln] von Proteinen zu werfen ? Welche Biochemie funktioniert hier, warum mĂŒssen Proteine ​​gestapelt werden? Hier ist ein kurzer Überblick ĂŒber die Proteinfaltung: Was es ist, wie es auftritt und welche Bedeutung es hat.

ZunÀchst das Wichtigste: Warum brauchen Sie Proteine?


Proteine ​​sind lebenswichtige Strukturen. Sie liefern nicht nur Baumaterial fĂŒr Zellen, sondern dienen auch als Enzymkatalysatoren fĂŒr fast alle biochemischen Reaktionen. Proteine, ob strukturell oder enzymatisch , sind lange Ketten von AminosĂ€uren, die in einer bestimmten Sequenz angeordnet sind. Die Funktionen von Proteinen werden dadurch bestimmt, welche AminosĂ€uren sich an bestimmten Stellen des Proteins befinden. Wenn beispielsweise ein Protein an ein positiv geladenes MolekĂŒl binden muss, sollte die Verbindung mit negativ geladenen AminosĂ€uren gefĂŒllt sein.

Um zu verstehen, wie Proteine ​​die Struktur erhalten, die ihre Funktion bestimmt, mĂŒssen Sie die Grundlagen der Molekularbiologie und den Informationsfluss in der Zelle durchgehen.

Die Proteinproduktion oder -expression beginnt mit dem Transkriptionsprozess . WĂ€hrend der Transkription wickelt sich die Doppelhelix der DNA, die die genetische Information der Zelle enthĂ€lt, teilweise ab und gibt den Stickstoffbasen der DNA Zugang zu einem Enzym namens RNA-Polymerase . Die Aufgabe der RNA-Polymerase besteht darin, eine RNA-Kopie oder Transkription eines Gens zu erstellen. Diese Kopie des Gens, Messenger-RNA (mRNA) genannt, ist ein einzelnes MolekĂŒl, ideal fĂŒr die Verwaltung intrazellulĂ€rer Proteinfabriken, Ribosomen , die Proteine produzieren oder ĂŒbersetzen .

Ribosomen verhalten sich wie Assemblierungsvorrichtungen - sie erfassen eine mRNA-Matrize und passen sie an andere kleine RNA-StĂŒcke an, die Transport-RNA (tRNA). Jede tRNA hat zwei aktive Regionen - einen Abschnitt mit drei Basen, der als Anticodon bezeichnet wird und mit den entsprechenden mRNA-Codons zusammenfallen sollte, und eine Stelle fĂŒr die Bindung einer fĂŒr dieses Codon spezifischen AminosĂ€ure . WĂ€hrend der Translation versuchen tRNA-MolekĂŒle im Ribosom zufĂ€llig, unter Verwendung von Anticodons an mRNA zu binden. Bei Erfolg bindet das tRNA-MolekĂŒl seine AminosĂ€ure an die vorherige und bildet das nĂ€chste Glied in der von mRNA kodierten AminosĂ€urekette.

Diese Sequenz von AminosĂ€uren ist die erste Ebene der Strukturhierarchie des Proteins und wird daher genanntPrimĂ€rstruktur . Die gesamte dreidimensionale Struktur des Proteins und seine Funktionen leiten sich direkt von der PrimĂ€rstruktur ab und hĂ€ngen von den verschiedenen Eigenschaften jeder der AminosĂ€uren und ihrer Wechselwirkung miteinander ab. Ohne diese chemischen Eigenschaften und Wechselwirkungen von AminosĂ€uren wĂŒrden die Polypeptide lineare Sequenzen ohne dreidimensionale Struktur bleiben. Dies kann jedes Mal beim Kochen beobachtet werden - bei diesem Prozess wird die dreidimensionale Struktur von Proteinen thermisch denaturiert .

Langstreckenbindungen von Teilen von Proteinen


Die nĂ€chste Ebene der dreidimensionalen Struktur, die ĂŒber die PrimĂ€rstruktur hinausgeht, erhielt den genialen Namen der SekundĂ€rstruktur . Es enthĂ€lt WasserstoffbrĂŒcken zwischen AminosĂ€uren mit relativ enger Wirkung. Der Hauptpunkt dieser stabilisierenden Wechselwirkungen sind zwei Dinge: eine Alpha-Helix und ein Beta-Blatt . Die Alpha-Helix bildet einen eng verdrillten Teil des Polypeptids, und das Beta-Blatt bildet einen glatten und breiten Bereich. Beide Formationen haben abhĂ€ngig von den Eigenschaften ihrer AminosĂ€urebestandteile sowohl strukturelle als auch funktionelle Eigenschaften. Wenn beispielsweise die Alpha-Helix hauptsĂ€chlich aus hydrophilen AminosĂ€uren wie Arginin oder Lysin besteht , ist es wahrscheinlich, dass sie an wĂ€ssrigen Reaktionen teilnimmt.


Alpha-Spiralen und Beta-BlĂ€tter in Proteinen. WĂ€hrend der Proteinexpression bilden sich WasserstoffbrĂŒcken.

Diese beiden Strukturen und ihre Kombinationen bilden die nĂ€chste Ebene der Proteinstruktur - die TertiĂ€rstruktur . Im Gegensatz zu einfachen Fragmenten einer SekundĂ€rstruktur wird die TertiĂ€rstruktur hauptsĂ€chlich durch HydrophobizitĂ€t beeinflusst. Die Zentren der meisten Proteine ​​enthalten stark hydrophobe AminosĂ€uren wie Alanin oder Methioninund Wasser wird von dort wegen der "fettigen" Natur der Radikale ausgeschlossen. Diese Strukturen treten hĂ€ufig in Transmembranproteinen auf, die in die die Zellen umgebende Doppellipidmembran eingebettet sind. Die hydrophoben Abschnitte der Proteine ​​bleiben im Fettteil der Membran thermodynamisch stabil, und die hydrophilen Abschnitte des Proteins sind von beiden Seiten der aquatischen Umgebung ausgesetzt.

Die StabilitĂ€t von TertiĂ€rstrukturen wird auch durch weitreichende Bindungen zwischen AminosĂ€uren gewĂ€hrleistet. Eine DisulfidbrĂŒcke dient als klassisches Beispiel fĂŒr solche Bindungen.hĂ€ufig zwischen zwei Cysteinradikalen. Wenn Sie beim Friseur wĂ€hrend des permanenten Lockenwickelns eines Kunden ein wenig nach faulen Eiern rochen, war dies eine teilweise Denaturierung der TertiĂ€rstruktur des im Haar enthaltenen Keratins, die durch die Reduktion von Disulfidbindungen unter Verwendung schwefelhaltiger Thiolmischungen hindurchging .


Die TertiÀrstruktur wird durch langreichweitige Wechselwirkungen wie HydrophobizitÀt oder Disulfidbindungen stabilisiert.

Disulfidbindungen können zwischen Cysteinradikalen in derselben Polypeptidkette oder zwischen Cysteinen aus verschiedenen vollstĂ€ndigen Ketten auftreten. Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Ketten bilden ein QuartĂ€rNiveau der Proteinstruktur. Ein gutes Beispiel fĂŒr eine quaternĂ€re Struktur ist das HĂ€moglobin in Ihrem Blut. Jedes HĂ€moglobinmolekĂŒl besteht aus vier identischen Globinen, Teilen eines Proteins, von denen jedes durch DisulfidbrĂŒcken in einer bestimmten Position innerhalb des Polypeptids gehalten wird und auch mit einem Eisen enthaltenden HĂ€mmolekĂŒl assoziiert ist. Alle vier Globine sind durch intermolekulare DisulfidbrĂŒcken verbunden, und das gesamte MolekĂŒl bindet vollstĂ€ndig an mehrere LuftmolekĂŒle gleichzeitig, bis zu vier, und kann sie bei Bedarf freisetzen.

Modellierung von Strukturen auf der Suche nach einem Heilmittel fĂŒr die Krankheit


Polypeptidketten beginnen wĂ€hrend der Translation in die endgĂŒltige Form zu passen, wenn die wachsende Kette das Ribosom verlĂ€sst - ungefĂ€hr so, wie ein StĂŒck Speicherlegierungsdraht beim Erhitzen komplexe Formen annehmen kann. Wie immer in der Biologie ist jedoch nicht alles so einfach.

In vielen Zellen werden transkribierte Gene vor der Translation ernsthaft bearbeitet, wodurch sich die Grundstruktur des Proteins im Vergleich zur reinen Sequenz der Genbasen signifikant Ă€ndert. Gleichzeitig werden Translationsmechanismen hĂ€ufig durch die Verwendung molekularer Begleitproteine ​​aktiviert, die vorĂŒbergehend an die entstehende Polypeptidkette binden und verhindern, dass diese eine Zwischenform annimmt, von der sie dann nicht zur endgĂŒltigen ĂŒbergehen können.

Dies alles liegt daran, dass die Vorhersage der endgĂŒltigen Form eines Proteins keine triviale Aufgabe ist. Jahrzehntelang war die einzige Möglichkeit, die Struktur von Proteinen zu untersuchen, physikalische Methoden wie die Röntgenkristallographie. Erst in den spĂ€ten 1960er Jahren begannen biophysikalische Chemiker, Rechenmodelle fĂŒr die Proteinfaltung zu erstellen, wobei sie sich hauptsĂ€chlich auf die Modellierung der SekundĂ€rstruktur konzentrierten. Diese Methoden und ihre Nachkommen erfordern zusĂ€tzlich zur PrimĂ€rstruktur große Mengen an Eingabedaten - zum Beispiel AminosĂ€urebindungswinkeltabellen, HydrophobizitĂ€tslisten, LadungszustĂ€nde und sogar die Erhaltung und Funktion der Struktur in evolutionĂ€ren Zeitintervallen - und alles, um zu erraten, wie es sein wird Schauen Sie sich das endgĂŒltige Protein an.

Die heutigen Berechnungsmethoden zur Vorhersage der SekundĂ€rstruktur, insbesondere im Folding @ Home-Netzwerk, arbeiten mit einer Genauigkeit von ca. 80% - was angesichts der KomplexitĂ€t der Aufgabe ziemlich gut ist. Daten, die durch Vorhersagemodelle fĂŒr Proteine ​​wie SARS-CoV-2-Spike-Protein erhalten wurden, werden mit Daten aus einer physikalischen Untersuchung des Virus verglichen. Infolgedessen wird es möglich sein, die genaue Struktur des Proteins zu erhalten und möglicherweise zu verstehen, wie sich das Virus an die Rezeptoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms 2 der Person bindet, die sich in den in den Körper fĂŒhrenden Atemwegen befindet. Wenn wir diese Struktur verstehen können, werden wir wahrscheinlich Medikamente finden können, die die Bindung blockieren und Infektionen verhindern.

Die Forschung zur Proteinfaltung ist das HerzstĂŒck unseres VerstĂ€ndnisses fĂŒr so viele Krankheiten und Infektionen, dass selbst wenn wir Folding @ Home verwenden, um herauszufinden, wie COVID-19 besiegt werden kann, dessen explosives Wachstum wir kĂŒrzlich beobachtet haben, dieses Netzwerk nicht lange untĂ€tig bleiben wird Arbeit. Dies ist ein Forschungsinstrument, das sich hervorragend zur Untersuchung der Proteinmodelle eignet, die Dutzenden von Krankheiten zugrunde liegen, die mit einer fehlerhaften Proteinfaltung verbunden sind - zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit oder einer Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, die fĂ€lschlicherweise oft als Rinderwahnsinn bezeichnet wird. Und wenn unvermeidlich ein anderes Virus auftaucht, sind wir bereit, erneut damit zu kĂ€mpfen.

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