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Schwierigkeiten bei der Vaterschaft von Seepferdchen: genetische Metamorphosen des Immunsystems



In der Natur ist es voller mysteriöser Phänomene und Prozesse, die nicht immer sofort erklärt werden können, und sortiert alle Komponenten aus. Einer dieser Prozesse ist die Schwangerschaft. Natürlich wissen wir alle, wie dieser Prozess beginnt und was das Ergebnis ist. Eine Schwangerschaft beim Menschen ist jedoch nicht dasselbe wie eine Schwangerschaft bei Seepferdchen. Der offensichtlichste Unterschied ist das Geschlecht der schwangeren Person - bei Partnern sind es Männer. Und hier stellen sich eine Reihe von Fragen bezüglich des Immunsystems des Mannes, die ernsthafte Metamorphosen durchlaufen müssen, um zukünftige Nachkommen nicht zu töten, sondern gleichzeitig den Mann vor fremden Mikroorganismen zu schützen. Eine Gruppe von Wissenschaftlern des Zentrums für Ozeanforschung. Helmholtz (Kiel, Deutschland) untersuchte das Immunsystem von 12 Syngnatin- (Nadelfisch-) und Seepferdchenarten.Welche Veränderungen treten im Körper zukünftiger Väter während der Schwangerschaft auf und wie können diese Informationen Menschen im Kampf gegen Krankheiten des Immunsystems helfen? Dies erfahren wir aus dem Bericht von Wissenschaftlern. Gehen.


Die Schwangerschaft ist die stärkste natürliche Abwehr zukünftiger Nachkommen. Schutz vor Temperaturänderungen, vor Anoxie, vor osmotischem Stress usw. Eine zukünftige Mutter oder ein zukünftiger Vater wird mit einem eingebauten Lebenserhaltungssystem, das beeindruckende Investitionen erfordert, die sich in Form anatomischer und physiologischer Veränderungen im eigenen Körper manifestieren, zu einem echten Tresor.

Aus immunologischer Sicht ist die bedeutendste Veränderung die Akzeptanz und nicht die Abstoßung eines Embryos, der Allele (grob gesagt Gene) nicht nur eines schwangeren Individuums, sondern auch des zweiten Elternteils trägt. Mit anderen Worten, wenn sich das Immunsystem nicht wieder aufbaut, wird der Embryo zu einem Fremdkörper, der zerstört werden muss. Die Neukonfiguration des Immunsystems hat jedoch einen Nachteil - eine Verringerung des Schutzes gegen verschiedene Krankheitserreger.

Wirbeltiere haben eine einzigartige Vielfalt an GenenDer Haupthistokompatibilitätskomplex * (GCHS) der Klassen I und II spielt eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung von „Freund oder Feind“ (native Zellen und Außerirdische).
Der Haupthistokompatibilitätskomplex * ist ein Teil des Genoms oder einer Familie von Genen, die für die Entwicklung der Immunität verantwortlich sind.
Eine der Formen des Schutzes des Embryos vor Abstoßung ist Trophoblast - die äußere Schicht der Blastozystenzellen (ein frühes Stadium der Embryonalentwicklung), die die anfängliche äußere Schicht der Embryoschale bildet.

Die Trophoblasten exprimieren kein HCH II und verhindern somit die Präsentation von Antigen gegenüber mütterlichen T-Helferzellen ( Th * ), wodurch eine Immunantwort verhindert wird. Zusätzlich gibt es eine Unterdrückung der Expression von Genen von HCH I (HLA-A, -B und -D).
Th* (-) — T-, ( ).
Diese immunologischen Anpassungen werden durch eine Vernetzung zwischen plazentaren Trophoblasten und uterinen Immunzellen, insbesondere natürlichen Killerzellen und regulatorischen T-Zellen (Tregs), vermittelt. Tregs unterdrücken Th1-Immunantworten - dies wird durch die Tatsache bestätigt, dass ein Mangel an Tregs zu einer Fehlgeburt führt.

Um die Entwicklung der Schwangerschaft und die entsprechenden molekularen Wechselwirkungen im Körper besser zu verstehen, beschlossen die Wissenschaftler, einige der ungewöhnlichsten Eltern auf dem Planeten zu untersuchen, nämlich Vertreter des Syngnathiformes- Teams . Die Arten in dieser Reihenfolge zeigen ein breites Spektrum von Schwangerschaften bei Männern: äußere Anhaftung von Eiern am Bauch (in der Unterfamilie Nerophinae ); zusätzlicher äußerer Schutz durch Hautbeutel (bei Doryrhamphus ,Oosthethus und Solegnathiinae ); innere Schwangerschaft (bei Syngnathus ) usw. (Bild Nr. 1).


Bild Nr. 1

Bei den letzten beiden Geburten werden die befruchteten Eier (und dann die geschlüpften Embryonen) vom Elterngewebe bedeckt und effizient integriert und über das plazentaähnliche Organ mit Nährstoffen, Sauerstoff und elterlicher Immunität versorgt.

Die in dieser Studie berücksichtigte Haupttheorie ist die genomische Modifikation des adaptiven Immunsystems, die die Adoption des Embryos sicherstellt, d.h. immunologische Toleranz.

Forschungsergebnisse


Für die Studie wurden genetische Daten von 12 Arten von Syngnathiformes gesammelt . Die phylogenetische Analyse ergab, dass die Ordnung der Syngnathiformes bereits etwa 80 Millionen Jahre alt ist. Die in dieser Reihenfolge enthaltenen Arten zeigten eine ziemlich variable Genomgröße: von 347 Mbp in Syngnathus rostellatus bis 1,8 Gbp in Entelurus aequoreus (1 Mbp = 106 bp; 1 Gbp = 109 bp, wobei bp gepaarte Basen sind * ).
Gepaarte Basen * - ein Paar von zwei stickstoffhaltigen Nukleotidbasen an komplementären Nukleinsäureketten.
Seltsamerweise haben Arten von Syngnathiformes , die keine männliche Schwangerschaft haben ( Fistularia tabacaria , Mullus surmuletus , Dactylopterus volitans , Aeoliscus strigatus und Macroramphorus scolopax ), größere Genome als beide Geschlechter mit vollständiger männlicher Schwangerschaft (d. H. Alle Arten von Hippocampus und Syngnath ). . Im Gegensatz dazu haben die Nerophinae-Nadelfische mit äußerer männlicher Schwangerschaft ( Nerophis ophidion und E. aequoreus ) signifikant größere Genome.

Um die Modifikationen der adaptiven Immunität mit dem Stadium der Schwangerschaft zu vergleichen, analysierten die Wissenschaftler eine Reihe von Schlüsselgenen aus den gesammelten Genomen.

MCHC I und MCHC II sind äußerst wichtig für die Erkennung von unsachgemäßen Peptiden, die sie CD8 + - bzw. CD4 + -T-Zellen präsentieren. Wenn die Theorie der Forscher richtig ist, haben alle Arten mit männlicher Schwangerschaft signifikante Veränderungen an ihrem adaptiven Immunsystem erfahren, die durch Verlust oder Veränderungen der Schlüsselgene von MHC II gekennzeichnet sind (Bild Nr. 2).


Bild Nr. 2 HKGS

II-Invariantenkette ( CD74 * ), die eine vorzeitige Peptidbindung von MHC II verhindert, zeigt divergierendes Exon * 3 in Syngnathus und Hippocampus verglichen mit Säugetieren und anderen Knochenfischen (Bild Nr. 3).
CD74 * (invariante Kette) ist ein Membranprotein, das an der Funktion des Immunsystems beteiligt ist.
Exon * ist ein Teil der DNA, von der eine Kopie reife RNA ist.



Bild 3

Zusätzlich wurde eine Exon 6b-Ersatzsequenz in der Hippocampus-Spezies gefunden, während Syngnathus im Vergleich zu anderen Fischen und Menschen ein divergierendes Exon zeigte. Beide Exons (3 und 6b) befinden sich im Bereich des Proteins, das in das endosomale * Lumen hineinragt .
Endosom * - eine intrazelluläre Membranorganelle, die durch Fusion und Reifung endozytotischer Vesikel gebildet wird.
Wissenschaftler glauben, dass es diese Prozesse sind, die die Funktionen von CD74 stören. Die bedeutendste Veränderung im Genom von Syngnathus ist der Verlust eines Gens, das die klassischen α- und β-Ketten von HCH II codiert. Das Ergebnis davon ist, dass die Präsentation von Antigenen gegenüber dem T-Zell-Rezeptor auf CD4 + T-Lymphozyten deaktiviert wird. Dies wird durch den Verlust von CD4 bestätigt, der eine erfolgreiche Rezeptorbindung und Aktivierung von CD4 + T-Lymphozyten (AICDA) sicherstellt. Das einzige kanonische HCHG II-Gen, das im Syngnathus- Genom verbleibt, war ein Autoimmunregulator, der die zentrale Toleranz kontrolliert, wenn sich entwickelnde T- oder B-Zellen, die auf sich selbst reagieren, eliminiert werden.

Die Gesamtheit der Daten deutet direkt darauf hin, dass Syngnathus das MCHS II verloren hat.

Mit HippocampusDie Situation war viel komplizierter. Ähnliche Modifikationen wie bei Syngnathus für das CD74-Gen wurden in Bezug auf divergentes Exon 3 und Ersatz von Exon 6b beobachtet. Es ist wichtig zu beachten, dass kein Verlust von HCHG II-Genen beobachtet wurde, wie bei allen drei Arten von Syngnathus .

Im Hippocampus unterschieden sich die Gensequenzen von HCHS II, insbesondere die β-Kopien, stark von anderen funktionellen Genen von HCHS II, die bei Arten mit funktionierendem HCHS II (Seebarsch, Lachs usw.) gefunden wurden. Darüber hinaus gibt es in der Tertiärstruktur * der HCCG II-Hippocampus-β-Gene keine zwei kritischen Cysteinbrücken * , die für die Bildung der Peptidbindungstasche des MHC II-Moleküls erforderlich sind.
* — , .

* .
Eine gründlichere Untersuchung der für das CD74-Gen kodierenden invarianten Kette legt auch nahe, dass die Entwicklung der adaptiven Immunität in den beiden verwandten Gattungen Syngnathus und Hippocampus unterschiedliche Wege ging .

Während die Hauptgene des HCHG II-Weges bei Syngnathus verloren gingen , bleiben sie im Hippocampus erhalten und weisen im Vergleich zu anderen Knochenfischen und Menschen eine deutliche Sequenzdiskrepanz auf. Forscher haben mehrere mögliche Erklärungen für Hippocampus HCH II .

Der erste ist der Unterschied in den Sequenzen der wichtigsten HCGS II-Gene im Gegensatz zu anderen Fischen, und Anzeichen einer positiven Selektion können darauf hinweisen, dass die Gene für HCGS II im Hippocampus zusätzliche oder völlig neue Funktionen erhalten.

CD74 ist der Schlüssel zum Funktionieren von MCHS II. Obwohl das CD74-CLIP-Protein (Exon 3) normalerweise mit HCH II assoziiert ist, wirken die verbleibenden Exons von CD74 als Transfers und transportieren HCH II im Ladekompartiment. Der Verlust von Exon 6b im Hippocampus kann auf einen beeinträchtigten Ladevorgang hinweisen. Folglich ist das HCHC II-System im Hippocampus im Gegensatz zu anderen Wirbeltieren wahrscheinlich weniger wirksam, was für die Entwicklung einer vollständigen Schwangerschaft bei Männern ausreichend sein kann.

Das zweite - GKGS II - ist möglicherweise trotz der verlorenen und divergierenden Exons von CD74 aufgrund der funktionellen Umstrukturierung des Immunsystems nicht in seiner Funktion gebrochen. Diese Option ist jedoch sehr unwahrscheinlich, da Tests an Mäusen mit transgener Expression des verkürzten CD74-Proteins, dem die CLIP-Region fehlt (im Hippocampus unterscheidet sie sich von anderen Knochenfischen), zeigten, dass CD74 HCH II nicht transportieren kann.

In Bezug auf HCHS I zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie von Gadiformes (Kabeljau) einen unabhängigen Verlust von HCHS II, aus dem eine Theorie vorgeschlagen wurde - die Gendiversifikation von HCHS I kompensiert den Verlust von funktionellem HCHS II.

Um die Anwendbarkeit dieser Theorie auf Syngnathidae zu testen(Nadel) wurde die Anzahl der HCG I-Gene unter Verwendung des konservativsten Exons 4 geschätzt. Diese Bewertung ergab, dass die Anzahl dieser Gene bei allen Arten mit Vollschwangerschaft bei Männern höher ist als bei Arten ohne: Nerophinae mit äußerer Schwangerschaft bei Männern - 27– 42 Exemplare; Hippocampus und Syngnathus bei voller Schwangerschaft - 20-36 und 24-44 Exemplare; Arten ohne Schwangerschaft Männchen - 5-10 Exemplare.

Während alle identifizierten HCGS I-Sequenzen in Syngnathiformes Teil der U-Linie sind, unterstützt ein separater Cluster von HCGS I-Sequenzen in Syngnathid die mögliche Koevolution von HCGS I und männlicher Schwangerschaft.

Darüber hinaus gehörten Schlüsselgene von HCHS I wie β2-Mikroglobulin und CD8 zur positiven Selektion (wenn sich neue speziesfreundliche genetische Veränderungen zu entwickeln beginnen) in den Nadelgenen. Daher geht ein Teil der Funktionen aufgrund des vollständigen Verlusts oder der vollständigen Änderung von GKGS II von GKGS II zu GKGS I über.

Es ist auch erwähnenswert, dass jede Schwangerschaft mit bestimmten physiologischen Veränderungen verbunden ist. Bei Nadeln wird eine Veränderung der Hämoglobin-Gene beobachtet, was zu einem besseren Sauerstofftransfer während der Schwangerschaft bei Männern beiträgt. Erstens haben alle Nadeln das Hämoglobin-Alpha-6-Gen verloren. Zweitens haben die Arten mit vollständiger Schwangerschaft bei Männern ( Syngnathus und Hippocampus ) ebenfalls Alpha-5 verloren. Dieser Verlust wurde jedoch durch das erworbene Alpha-1- und Alpha-2-Gen kompensiert.

Die nächste Stufe der Studie bestand darin, die Antwort auf die Frage zu finden: Gibt es eine gewisse Kompatibilität von Genen und physiologischen Prozessen während der Schwangerschaft von Frauen und Männern für die Entwicklung der immunologischen Toleranz? Hierzu wurde eine Analyse der Muster der Genexpression in den Geweben des Brutbeutels von S. typhle durchgeführt.

An der Analyse nahmen zwei Gruppen von Männchen teil: mit einem unentwickelten und einem voll entwickelten Brutsack. Alle differentiell exprimierten Gene wurden unter Verwendung von Homologie, d. H. durch Vergleich der beschriebenen Funktionen während der Schwangerschaft bei weiblichen Säugetieren (Eidechse der Art Chalcides ocellatus oder Augenchalkid ) und bei männlichen Schwangerschaften ( S. scovelli und Hippocampus abdominalis ).

Es wurden insgesamt 141 Gene gefunden, die sich während der männlichen Schwangerschaft bei S. typhle und S. scovelli auf die eine oder andere Weise unterschieden . Die Expressionsrichtung in differentiell exprimierten Genen korrelierte zwischen S. typhle und S. scovelli , was bedeutet, dass die Zunahme oder Abnahme der Regulation während der Schwangerschaft bei beiden Nadelarten im Wesentlichen gleich war. Dies zeigte sich insbesondere in vier Genen mit dem stärksten Anstieg der Regulation während der Schwangerschaft (MYOC, HCEA, LS-12, APOA1) und in zwei Genen, die während der Schwangerschaft eine Abnahme der Regulation zeigten (STX2 und MSXC).

Es wurde festgestellt, dass 116 Gene, die an wichtigen Prozessen während der Schwangerschaft beim Menschen beteiligt waren, während der männlichen Schwangerschaft bei S. typhle unterschiedlich exprimiert wurden . Diese Gene waren am Abbau des Corpus luteum, am Transport von Eltern-Embryo-Substanzen, an der Entwicklung der Plazenta, am Wachstum des Embryos usw. beteiligt. (Bild Nr. 4).


Bild Nr. 4

Mit anderen Worten, es kann nicht gesagt werden, dass Männer während der Schwangerschaft auf genetischer Ebene in Frauen umgewandelt werden. Ihr genetischer Satz erfährt jedoch bestimmte Änderungen, d.h. Es gibt einen gemischten Satz von Genen und ähnlichen physiologischen Pfaden für die Wechselwirkung von Molekülen.


Bild Nr. 5

Das letzte Stadium der Studie war die Untersuchung von Veränderungen in der Expression von Immungenen, die mit der Modifikation von HCHS II und der Erweiterung des Repertoires des HCHS-Gens I einhergehen.

Zusammen tragen die beobachteten Veränderungen der Genexpression während der männlichen Schwangerschaft zur immunologischen Toleranz während der Schwangerschaft bei, was aus dem Genrepertoire hervorgeht.

Insbesondere wurden Veränderungen in der Expression von proinflammatorischen Th1- und antiinflammatorischen Th2-Reaktionen und die gleichzeitige Unterdrückung von HCH I während der Schwangerschaft bei Männern identifiziert, die Expressionsänderungen während der Schwangerschaft von Säugetieren ähneln. Es gab auch eine Unterdrückung der Bildung und Proliferation von Lymphozyten aufgrund der Unterdrückung der CHIA- und MEF2C-Proteine, der Aktivierung von GIMAP4 (verstärkt die Apoptose von Lymphozyten) und aufgrund einer erhöhten Regulation des Transkriptionsrepressors PRDM1 (der das Plazentawachstum und die Morphogenese fördert).

In Übereinstimmung mit dem Übergang von Th1- zu Th2-Immunantworten während der Schwangerschaft bei Säugetieren war das CEBPB-Protein, das Th1 unterdrückt, aber die Th2-Immunantwort erleichtert, während der Schwangerschaft bei Männern in Nadeln erhöht.

In der späten Schwangerschaft wurden die GPR97- und MFNG-Gene (beide für die B-Zell-Differenzierung verantwortlich) zusammen mit den NFATC4- und HAVCR1-Genen, die an der T-Zell-Reifung beteiligt sind, herunterreguliert.

In Analogie zur Schwangerschaft beim Menschen modifiziert CASP3 HCHS I, um die immunologische Verträglichkeit aufrechtzuerhalten. Daher war CASP3 bei männlichen Nadeln während der Schwangerschaft erhöht.

Um die Nuancen der Studie genauer kennenzulernen, empfehle ich Ihnen, den Bericht von Wissenschaftlern und zusätzliche Materialien zu lesen.

Epilog


In dieser Studie zeigten Wissenschaftler, dass Seepferdchen und andere Arten mit männlicher Schwangerschaft enorme Veränderungen in ihrem Immunsystem erfahren haben und eines ihrer wichtigsten Elemente - HCH II - verloren haben. Zusätzlich zu diesem Verlust nimmt die Aktivität des zweiten Elements - MHC I - ab, die während der Schwangerschaft bei weiblichen Säugetieren beobachtet wird.

Wie die Wissenschaftler selbst sagen, mag eine solche Veränderung unbedeutend erscheinen, aber eine solch radikale genetische Metamorphose ist vergleichbar mit der Entdeckung einer neuen Art.

Das Studium der Schwangerschaft bei männlichen Seepferdchen hilft nicht nur, diese Kreaturen besser zu verstehen, sondern auch, unser Wissen auf dem Gebiet der Immunologie zu erweitern. Beispielsweise codieren Gene, die während der Entwicklung von Nadeln verloren gehen, molekulare Wege, die vom humanen Immundefizienzvirus angegriffen werden.

Wissenschaftler sagen, dass Nadelspitzen, die ohne solch wichtige Komponenten der Immunität überleben können, ein hervorragendes Forschungsmodell sein können. In der Tat kann ein Verständnis der genetischen Veränderungen, die mit der Bildung von Immuntoleranz während der Nadelschwangerschaft verbunden sind, zum Verständnis der Mechanismen der Entwicklung von Immunerkrankungen beim Menschen beitragen.

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