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Künstliche Atomkügelchen: Manipulationen mit Makrocyclen



Bei Versuchen, einem Kind den Begriff „Molekül“ zu erklären, können wir sagen, dass es sich um eine Weintraube handelt und Trauben separate Atome sind. Übertrieben, aber durchaus verständlich. Wenn es um Makrocyclen geht, ist ein Vergleich mit Perlen eher geeignet, da solche Moleküle aus Ringen bestehen, die aus Atomen bestehen. Die Einzigartigkeit solcher Strukturen liegt in ihrer Form, die ihre Eigenschaften bestimmt. Wenn das Formular kontrolliert gesteuert werden kann, können auch die Eigenschaften geändert werden. Wissenschaftler der Universität von Montreal (Kanada) haben eine neue Technik entwickelt, mit der Sie die Kontrolle über Makrocyclen durch einen völlig natürlichen Prozess namens Biokatalyse erlangen können. Wie genau funktioniert die neue Technik, welche Ergebnisse hat sie während der Tests gezeigt und welche Zukunft erwartet diese Entdeckung? Wir werden im Bericht von Wissenschaftlern nach Antworten auf Fragen suchen. Gehen.

Studienbasis


Makrocyclen sind ziemlich einzigartige Strukturen. Sie können als Liganden wirken, d.h. Moleküle sein, die durch Donor-Akzeptor-Wechselwirkungen an andere Atome binden. Dieser Prozess bedeutet Ladungstransfer zwischen einem Donor (in diesem Fall einem Makrocyclus) und einem Akzeptor (Empfangsseite, d. H. Einem anderen Molekül oder Atom) ohne Bildung einer chemischen Bindung zwischen ihnen.

Das Ergebnis einer solchen Bindung wird meistens zu einer Koordinations-Donor-Akzeptor-Bindung, bei der die Liganden Donoren des Elektronenpaars sind. Es ist wichtig zu beachten, dass sich während dieser Umwandlung auch die chemischen Eigenschaften der Bindungsteilnehmer ändern.

Das zyklische Gerüst eines Makrocyclus kann die Rotation von Anleihen ernsthaft einschränken *, die funktionelle Gruppen oder andere molekulare Fragmente in Konformationen * blockieren können , die andernfalls für ein acyclisches Analogon ungünstig wären (d. h. für eine lineare statt einer cyclischen Struktur).
Rotation von Bindungen * - Rotation um die Linie zwischen zwei gebundenen Atomen (Bindungsachse), wobei ein Ende der Bindung stationär ist und das andere rotiert.
Konformation * ist die räumliche Anordnung von Atomen in einem Molekül einer bestimmten Konfiguration.
Eine ähnliche Situation wird bei planaren (in der Ebene) chiralen (übertriebenen, spiegelnden) Cyclophanen beobachtet - einer Untergruppe von Makrocyclen, bei denen Konformation oder Größe die Rotation der aromatischen * Einheit im Gerüst begrenzen .
Aromatizität * ist eine Eigenschaft einiger chemischer Verbindungen, aufgrund derer der konjugierte Ring ungesättigter Bindungen eine ungewöhnlich hohe Stabilität aufweist.


Bild Nr. 1

Laut Wissenschaftlern sind planare Chiralitäten in Terpenen * von Naturstoffen sowie in makrocyclischen Peptiden bereits gut untersucht ( 1A ).
Terpene * - eine Klasse von Kohlenwasserstoffen mit der Zusammensetzung C 5 H 8 n sind ein Produkt der Isoprenpolymerisation. Terpene in der Natur kommen in großen Mengen in Nadelbäumen vor.
Trotz umfangreicher Kenntnisse werfen die Synthesemethoden zur Herstellung von Peptidcyclophanen eine Reihe von Problemen auf. Das wichtigste ist die Notwendigkeit, einen starren und oft intensiven Makrocyclus zu bilden und gleichzeitig ein hohes Maß an Enantioselektion * aufrechtzuerhalten .
Enantioselektion * - Auswahl eines spezifischen Enantiomers * einer Verbindung als Reaktionsprodukt.

Enantiomere sind ein Paar räumlicher Isomere mit derselben Struktur, aber unterschiedlicher räumlicher Position (in diesem Fall Spiegel).
Daher können die Techniken der atroposelektiven Makrocyclisierung in zwei Hauptkategorien unterteilt werden ( 1B ).

Die am häufigsten verwendete Hilfsverbindung ist die Konformation des acyclischen Vorläufers über nichtkovalente Wechselwirkungen. Weniger häufig wird die Katalyse * für Asymmetrie während der Bildung von Cyclophan verwendet.
Katalyse * - selektive Beschleunigung einer der möglichen Richtungen einer chemischen Reaktion aufgrund der Wirkung des Katalysators.
Die in dieser Arbeit berücksichtigte Biokatalyse wurde zuvor verwendet. In früheren Studien war die DKR-Methode (Dynamic Kinetic Cleavage) jedoch komplexer und umfasste zusätzliche Schritte vor dem gewünschten Ergebnis. Dieser Schritt ist die Deacylierung (Entfernung einer oder mehrerer Acylgruppen aus der Verbindung), um Zugang zu Alkohol und Amin ( 1C ) zu erhalten.

Wenn wir die in dieser Studie vorgeschlagene Methode mit der DKR-Methode vergleichen, können wir eine Reihe von Unterschieden ( 1D ) feststellen .

Erstens ist bei DKR die Acylierung vorübergehend, da normalerweise ein freier Alkohol oder Amin erforderlich ist. Zusätzlich kann das Acylierungsmittel im Überschuss zugesetzt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit und das resultierende Produkt zu verbessern. Bei der Makrocyclisierung ist dem Endprodukt eine Acylierung inhärent, und die Stöchiometrie (Massenverhältnis) zwischen dem Alkohol und dem Acylierungsmittel ist natürlich.

Zweitens ist es in Abwesenheit von sekundären Alkoholen erforderlich, ein anderes Racemisierungsverfahren anzuwenden. Trotz der Schwierigkeiten glauben Wissenschaftler, dass die biokatalytische DKR-Variante zur Herstellung planarer chiraler Cyclophane ein erhebliches Potenzial besitzt.

Das Fazit ist, dass im Handel erhältliche Lipasen (wasserlösliche Enzyme) eine ausgezeichnete thermische Stabilität und eine hohe Enantioselektivität aufweisen, was sie zu idealen Reagenzien für Makrocyclisierungsprozesse durch Biokatalyse macht.

Die Forscher haben sich die Aufgabe gestellt, eine Technik zu entwickeln, die die Verwendung einfacher und erschwinglicher Bausteine ​​bei der Synthese plan-chiraler Makrocyclen ermöglicht.

Um diese Aufgabe zu erfüllen, wurde beschlossen, gewöhnliche Disäuren (zweibasische Säuren) oder Diester (eine organische Verbindung, die zwei funktionelle Estergruppen enthält) als aliphatische Linker zu verwenden ( in Abbildung 1D mit dem Buchstaben A gekennzeichnet ).

Die Chemoenzym-Makrocyclisierung ist auch durch sequentielle Acylierung unter Verwendung von Lipase an aromatischem Glykol (zweiwertiger Alkohol) möglich (Buchstabe B in Bild 1D ).

Im Gegensatz zum klassischen DKR-Verfahren erfolgt die Racemisierung * des Zwischenprodukts C über die freie Rotation des aromatischen Rings.
Racemisierung * ist die Umwandlung einer Substanz mit einem Enantiomer in eine Substanz mit mehr als einem Enantiomer.
Trotz der vielen positiven Eigenschaften des Verfahrens, das durch chemoenzymatische Makrocyclisierung in Betracht gezogen wird, gibt es eine Reihe von Problemen. Eine davon ist die Tatsache, dass der Ringschluss zu einem „festen“ Makrocyclus führen kann und das Enzym in der Lage sein muss, zu einem solchen Ringschluss beizutragen.

Wissenschaftlern zufolge war es möglich, die Temperatur zu erhöhen, um die Makrocyclisierung zu stimulieren. Dies könnte jedoch zur Zersetzung des Enzyms oder zu einer nachteiligen Auswirkung auf die Konformationsstabilität von Cyclophan führen.

Um die Makrocyclisierung zu erleichtern, könnten auch längere Diester A verwendet werden , aber die aromatischen Substituenten R1 sollten sperriger sein, um die Rotation der Ansa-Brücke (aus der französischen Anse- Schleife) zu begrenzen . Stellvertretende GrößeR1 ist auch kritisch, weil sie die Selektivität des Enzyms beeinflussen müssen, aber die Reaktivität nicht nachteilig beeinflussen sollten.

In sekundären DKR-Alkoholen wurde zuvor CALB verwendet, d.h. Lapase B-Hydrolasen Candida antarctica (Pilz), die hervorragende Ergebnisse zeigten. Daher wurde beschlossen, es in dieser Studie zu verwenden ( 2A ).


Bild Nr. 2

Zunächst wurde ein Molekül mit einem unsubstituierten aromatischen Kern bewertet ( 1a in Bild 2A ), wonach der gewünschte achirale (spiegelgedrehte) Makrocyclus ( 3a ) isoliert wurde .

Nachdem festgestellt wurde, dass CALB die Makrocyclisierung stimulieren kann, untersuchten die Wissenschaftler die anschließende Cyclisierung mit dem Ersatz des aromatischen Kerns von OMe (Methoxy) durch Gruppen ( 1b ). In diesem Fall betrug der Output nur 10% Paracyclophan ( 3b ).

Eine durchgeführte NMR-Spektroskopie mit variabler Temperatur von Benzylprotonensignalen (bei 2A grün hervorgehoben ) zeigte eine Signalfusion bei 50 ° C.

Die Makrocyclisierung unter Verwendung größerer Bromsubstituenten (Diol 1c ) war noch weniger erfolgreich, höchstwahrscheinlich aufgrund einer ungünstigen sterischen Kollision zwischen dem ortho-substituierten Benzyldiol und dem aktiven Teil des Enzyms.

In Anbetracht dessen wurde beschlossen, das ursprüngliche Diol durch Einbau einer Methylengruppe in der Nähe des aromatischen Kerns zu wiederholen ( 5 in Abbildung 2B ). Mit dem expandierten Diol konnte das gewünschte Paracyclophan ( 6 in Abbildung 2B ) mit guter Ausbeute und hoher Enantioselektivität erhalten werden.

Die Spektroskopie von Signalen von Benzylprotonen von Paracyclophan zeigte das Fehlen einer Signalfusion selbst bei 100 ° C. Wenn die Temperatur gesenkt wurde, nahm die Ausbeute an Paracyclophan ab. Wenn es erhöht wurde, gab es keine positive Wirkung auf das resultierende Paracyclophan.

Trotz der Tatsache, dass CALB die Acylierung von R-zentrierten chiralen Kohlenstoffzentren günstig beeinflusste, blieb unklar, wie sich die aktiven Regionen von CALB an die prochirale aromatische Ebene des resultierenden Makrocyclus anpassen würden.

Um besser zu verstehen, wie aktive CALB-Zentren mit unterschiedlichen Konformationen des Cyclophansubstrats arbeiten, wurde das molekulare Docking-
Verfahren * ( 2C ) durchgeführt .
Molecular Docking * ist eine molekulare Modellierungsmethode, mit der Sie die günstigste Orientierung und Konformation eines Moleküls (Liganden) im Bindungszentrum eines anderen (Rezeptors) vorhersagen können, um eine stabile Struktur zu erhalten.
Das Hauptprodukt (-) - 6 (bei 2C grün markiert ) ist durch seine Carboxylgruppen am nahe gelegenen katalytischen Serinrest (Ser 105 ) orientiert, und einer der Bromsubstituenten ist außerhalb des aktiven Zentrums gerichtet.

Die vorhergesagte Translation (+) - 6 (bei 2C gelb markiert ) ist das Ergebnis einer Kollision zwischen dem Bromatom und Leu 140 , die die Bindung des Bromatoms in der mit Leu 140 , Ala 141 und Leu 144 bezeichneten hydrophoben Region ausschließt . Beim Andocken des anfänglichen Dibromdiols (5) tritt es in den Hohlraum ein und sein Alkohol wird in Richtung des katalytisch aktiven Serins verteilt.

Die biokatalytische Synthese von Paracyclophan kann leicht im Gramm-Maßstab reproduziert werden. Daher wurde beschlossen, das Volumen des Substrats unter Berücksichtigung der Ringgröße zu untersuchen.

Obwohl Dibromcyclophan 6 unter Verwendung von Disäure mit einem 6-Methylen-Spacer [- (CH 2 ) 6 -] erhalten werden kann, erhöhte die Reduktion des Spacers auf vier oder fünf Methyleneinheiten die Ringdeformation nicht signifikant. Als Ergebnis wurden [12] und [13] Paracyclophane mit hoher Enantioselektivität erhalten (Bild Nr. 3).


Bild Nr. 3

Diese Reihe von Makrocyclen kann erhalten werden, wobei Chlor- oder Iodatome Bromsubstituenten ersetzen. Die Änderung der Größe des Halogensubstituenten hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Ausbeute und Enantiomerenreinheit der erhaltenen [12] -, [13] - und [14] -Paracyclophane (10 → 12).

Die Erweiterung der Ansa-Brücke um einen zusätzlichen Methylen-Spacer ermöglichte es, genügend [15] Paracyclophan zu erhalten (9). Das resultierende Produkt lag jedoch in Form einer racemischen Mischung vor, was darauf hinweist, dass der größere aliphatische Ring die Rotation von planarem Cyclophan nicht mehr hemmt.

Die größere Jodgröße ermöglichte die Synthese von Enantio-angereichertem [15] -Paracyclophan (17). Um herauszufinden, ob das aktive Zentrum des Enzyms mehr funktionalisierte Ansi-Brücken übertragen kann, wurden zwei funktionalisierte Ansi-Brücken mit Phenyl-substituierten (18) und Alkinyl-substituierten (19) Kernen in ihrem Gerüst sowie [14] -Paracyclophan 20 mit einer Disulfidbrücke hergestellt .

Eine Reihe funktionalisierter aromatischer Diole wurde auch während der Makrocyclisierung gut vertragen. Der Makrocyclus 21 auf Terphenylbasis kann durch Makrocyclisierung sowie ähnlich substituierte p-Anisoyl- und m-Anisoylcyclophane (22 bzw. 23) mit hoher Enantioselektivität gebildet werden. Es war auch möglich, und [14] -Paracyclophan 24 und 25 zu synthetisieren, die Kerne mit Phenylalkinyl- oder Hexinylsubstituenten aufweisen.

Schließlich wurden C1-symmetrische Derivate mit hoher Enantioselektivität erhalten. Der Makrocyclus 27 wurde durch einen Iodidsubstituenten und eine Alkinyleinheit isoliert, während der Makrocyclus 28 durch einen Bromidsubstituenten und ein Csp3-hybridisiertes Motiv (Benzyl) isoliert wurde.

Es ist bemerkenswert, dass halogenhaltige planare chirale Makrocyclen als Plattform für die Synthese anderer Derivate unter Verwendung moderner Vernetzungsmethoden dienen können. Beispielsweise kann bromsubstituiertes Cyclophan 6 einer Heck-Kombination (Heck-Reaktion) unterzogen werden, um einen Makrocyclus 30 zu bilden. Dasselbe, jedoch mit einer geringeren Ausbeute (19%), kann durch ein biokatalytisches Verfahren mit hoher Selektivität erreicht werden.

Um die Nuancen der Studie genauer kennenzulernen, empfehle ich Ihnen, den Bericht von Wissenschaftlern und Wissenschaftlern zu lesenzusätzliche Materialien dazu.

Epilog


Diese Studie kann nicht als einfach bezeichnet werden, da es sich um die Modellierung molekularer Strukturen handelt. Diese Arbeit erinnert an die Arbeit von Hercule Poirot, bei der den kleinsten Details besondere Aufmerksamkeit geschenkt wird, da sie einen großen Einfluss auf das Gesamtbild haben.

In dieser Arbeit wurde erstmals die Biokatalyse als Methode zur Gewinnung planarer chiraler Makrocyclen untersucht. Die früher verwendeten Methoden waren in Bezug auf Ressourcen und Zeit viel teurer oder sie verwendeten sehr toxische Reagenzien. Die Biokatalyse hingegen ermöglichte die Verwendung von mehr als verfügbaren Materialien wie dem CALB-Enzym.

Die Biokatalyse ist sowohl für Chemiker als auch für Ärzte wichtig, da Sie neuen Verbindungen durch Hinzufügen zusätzlicher Strukturen neue Funktionen verleihen können.

Die Autoren der Studie planen, ihre Methodik zu verbessern, da Makrocyclen in der Medizin (als Antibiotika und Antikrebsmittel) und sogar in der Elektronik (zum Beispiel in Lasertechnologien) ein großes Potenzial haben.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, bleiben Sie neugierig und haben Sie eine gute Arbeitswoche, Jungs. :) :)

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