🕢 💣 👨‍👧‍👦 Diagnose des Alterns anhand von 9 Kennzeichen der Alterungserscheinungen 🔱 🐤 👩🏼‍🍳

"Wenn Sie es nicht messen können, können Sie es nicht verbessern", sagte William Thomson, der große irische Physiker namens Lord Kelvin.

B. Vellas et al. Schlugen in ihrer neuen Arbeit ihre Biomarker für das Altern für jedes der 9 häufigsten Zeichen des Alterns vor, die in der wichtigsten Arbeit zum Thema Altern, „Kennzeichen des Alterns“, erörtert wurden.

Hier ist das Prinzip, nach dem sie geleitet wurden: „Basierend auf der modernen Literatur haben wir für jedes Zeichen biologischen Alterns einen Biomarker für gesundes Altern vorgeschlagen. Unsere Wahl beruhte auf ihrem Zusammenhang mit Mortalität, altersbedingten chronischen Krankheiten, seniler Asthenie und / oder Funktionsstörungen. “

1. Genomische Instabilität. Mikrokerne

Als Biomarker für genomische Instabilität schlugen die Autoren Mikrokerne vor, die durch Mikronukleusanalyse bestimmt wurden.

Genetische Schäden häufen sich mit zunehmendem Alter aufgrund externer und interner Faktoren. Die Instabilität des Genoms resultiert aus einem Ungleichgewicht zwischen Schädigung und DNA-Reparatur. Die Schädigung von Chromosomen kann mithilfe einer Mikronukleusanalyse bewertet werden, die den Chromosomenabbau misst. Mikrokerne werden aus Fragmenten von Chromosomen gebildet, die während einer gestörten Zellteilung oder Apoptose gebildet werden. Die Zunahme des Gehalts an mikronukleierten Zellen im Körper ist mit Alterung, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Tabakkonsum verbunden.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21763453?dopt=Abstract
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21164187?dopt=Abstract

Studien haben auch gezeigt, dass die Zunahme von Mikrokernen mit seniler Asthenie (Gebrechlichkeit) verbunden ist

. oup.com/biomedgerontology/article/73/7/864/4807480

2. Telomerverkürzung

Telomere sind die terminalen Regionen von Chromosomen, die jedes Mal verkürzt werden, wenn sich die Zellen teilen. Mit über 8.000 Veröffentlichungen bei PubMed ist dies eines der am besten untersuchten Zeichen des Alterns. Die beiden Hauptmethoden zur Messung der Telomerlänge sind der Southern Blot (Messung der Größe enzymatisch gespaltener Telomerfragmente) und die quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR).
In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse von 25 Studien (bei denen die Anzahl der Probanden n = 121749, 21763 Tote betrug) war die Verkürzung der Telomere ein Prädiktor für die Mortalität aus allen Gründen.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30254001?dopt=Abstract

3. Epigenetische Modifikationen. DNA-Methylierungsuhr

Veränderungen in der DNA-Sequenz sind nicht die einzigen altersbedingten genomischen Veränderungen. Epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung, Histonmodifikation, Chromatin-Remodelling, die die Genexpression beeinflussen, sind ebenfalls Merkmale des Alterns.

Unter diesen sind Veränderungen in der Methylierung von CpG-Inseln die Hauptregulatoren der Genexpression. Basierend auf diesen Veränderungen, die zwischen Individuen relativ konstant sind, wurde die epigenetische DNA-Methylierungsuhr entwickelt, die den Autoren zufolge das biologische Alter und das Risiko der Entwicklung altersbedingter Pathologien genau anzeigt.

4. Verletzung der Proteostase. Clusterin

Es ist bekannt, dass die intrazelluläre Proteinhomöostase oder Proteostase durch verschiedene Qualitätskontrollmechanismen unterstützt wird: Proteinrückfaltung unter Verwendung von Chaperonproteinen und Abbau des Ubiquitin-Proteasom-Systems oder durch Autophagie. Aufgrund von Zellstress ist die Aggregation abnormaler Proteine ein Zeichen für Alterung und altersbedingte Krankheiten wie Alzheimer.

Das Clusterin-Protein (auch als Apolipoprotein J bekannt) unterstützt die normale Proteostase und verhindert die Akkumulation abnormaler Proteine. Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen Clusterinspiegeln und altersbedingten Erkrankungen gezeigt.

So beschrieb Riwanto, dass eine Abnahme der HDL-assoziierten Clusterinspiegel mit einer koronaren Herzkrankheit verbunden ist.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349247?dopt=Abstract

Bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit steigen die Clusterinspiegel dagegen an.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20603455?dopt=Abstract

5. Verletzung der Nährstoffregulierung. Sirtuins

Neben Insulin und dem IGF-1-Signalweg sind Sirtuine weitere Nährstoffsensoren mit dem gegenteiligen Effekt: Ihr Signalweg ist mit Nährstoffmangel und Katabolismus verbunden. Die Aktivierung von Sirtuinen ahmt die Kalorieneinschränkung nach und verbessert die Lebenserwartung und Gesundheit.

Sirtuin -1 spielt eine zentrale Rolle beim Überleben und der Regeneration von Skelettmuskelzellen, wie von Sharples et al.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25866088?dopt=Abstract

Sirtuin-1 wurde ursprünglich als Kernprotein beschrieben. Aber vor kurzem wurde es im Serum gefunden. In dieser Studie wurden bei älteren Menschen, bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, im Vergleich zu jüngeren Menschen niedrigere Serum-Sirtuin-1-Spiegel gefunden.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23613875?dopt=Abstract

6. Mitochondriale Dysfunktion. GDF 15 und Apelin

Das Altern des Menschen ist normalerweise mit einer fortschreitenden mitochondrialen Dysfunktion verbunden. Unter den wichtigen Parametern, die an dieser Dysfunktion beteiligt sind, ist die während des Alterns beobachtete Abnahme der Effizienz der Atmungskette durch eine Zunahme der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Defekte in der Integrität der Mitochondrien und eine Abnahme der Biogenese der Mitochondrien (insbesondere durch Sirtuine kontrolliert) gekennzeichnet.

GDF-15 ist ein stressinduziertes Zytokin und ein Mitglied der Superfamilie des transformierenden Wachstumsfaktors β. GDF-15 wird als diagnostischer Marker für erbliche mitochondriale Erkrankungen und möglicherweise als Marker für mitochondriale Dysfunktionen angesehen.

Www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27018280?dopt=Abstract

Studien zeigen, dass durch körperliche Betätigung induziertes Apelin, das Myokin, auch als mutmaßlicher alternder Biomarker für mitochondriale Dysfunktionen angesehen werden kann. Apelin verbesserte die Muskelfunktion durch Mitochondriogenese sowie andere mit Zeichen des Alterns verbundene Signalwege: Autophagie, Entzündung und Muskelstammzellen.

www.nature.com/articles/s41591-018-0131-6

7. Zellalterung. p16Ink4A

Zellalterung ist ein Zustand stabilen Zellzyklusstillstands in Kombination mit phänotypischen Veränderungen, einschließlich der Produktion entzündungsfördernder SASP-Faktoren. SASP fördert Entzündungen und Gewebedysfunktionen. Als Kompensationsmechanismus zur Verhinderung der Proliferation geschädigter Zellen wird die Zellalterung durch verschiedene altersbedingte Reize induziert: Telomerverkürzung, DNA-Schädigung und übermäßige mitogene Signalübertragung, insbesondere das Tumorsuppressorprotein p16Ink4a, während der epigenetischen Depression des ink4 / ark-Locus.

Die Expression von p16Ink4A-Protein nimmt mit zunehmendem Alter in verschiedenen Geweben bei Tieren und Menschen zu.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15520862?dopt=Abstract
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1474-9726.2006.00231.x

Es wurde auch gezeigt, dass die Transkription von p16Ink4a-T-Lymphozyten im peripheren Blut positiv mit Alter, Tabakkonsum und körperlicher Aktivität assoziiert ist und einer der alternden Biomarker sein kann.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2752333

In einer Metaanalyse von 372 GWAS-Studien zur Identifizierung altersbedingter Krankheitspolymorphismen wurde der ink4 / ark-Locus, der das p16Ink4a-Protein codiert, mit der höchsten Anzahl von Krankheiten assoziiert. einschließlich Alzheimer-Krankheit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Typ-2-Diabetes.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3444649

8. Stammzelldepletion: zirkulierende osteogene Vorläuferzellen

Das reparative und regenerative Potenzial vieler Gewebe nimmt mit dem Alter ab, was mit einer funktionellen Depletion in mehreren Stammzellpools (z. B. hämatopoetischen, nervösen, mesenchymalen und intestinalen epithelialen Stammzellen) verbunden ist.

Erwachsene Stammzellen sind nach der Entwicklung in jedem Gewebe und Organ vorhanden und regenerieren geschädigtes Gewebe während des gesamten Lebens. Während des Alterns nimmt die Stammzellenfunktion ab. Die Depletion von Stammzellen wird als integrative Folge mehrerer der oben beschriebenen Zeichen des Alterns angesehen, einschließlich DNA-Schäden, epigenetischer Veränderungen, Verkürzung der Telomere, Zellalterung und mitochondrialer Dysfunktion.

Es ist jedoch schwierig, die Stammzellverarmung nicht-invasiv zu messen, bis ihre klinischen Konsequenzen wie Anämie und Zytopenie (d. H. Zellmangel) für hämatopoetische Stammzellen sowie Sarkopenie für Muskelstammzellen und verminderte Darmfunktion für Darmepithelstammzellen auftreten. Bisher liegen keine ausreichenden Daten zu potenziellen Biomarkern für dieses Zeichen des Alterns vor. Zirkulierende osteogene Vorläuferzellen wurden als Ersatzmarker für eine Population von mesenchymalen Stammzellen im Knochenmark vorgeschlagen.

asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbmr.370

Der Prozentsatz osteogener Vorläuferzellen korreliert umgekehrt mit dem Alter. Niedrigere Spiegel dieser Zellen waren auch mit Asthenie, geringerer körperlicher Leistung (gemessen an Griffstärke und Gehgeschwindigkeit) und Behinderung verbunden, unabhängig vom Alter und der damit verbundenen Pathologie.

akademisch.oup.com/biomedgerontology/article/71/9/1124/2605419

9. Veränderte Kommunikation von Zelle zu Zelle: Inflammasomen und IMM-AGE

Altern ist mit Veränderungen in den Verbindungen zwischen Zellen und chronischen Entzündungen verbunden, die entzündlich sind. Diese Entzündung wird als Folge mehrerer der oben beschriebenen Zeichen des Alterns angesehen, einschließlich Zellalterung (über SASP) und Verlust der Proteostase, da falsch gefaltete Proteine ein Gefahrensignal sind, das eine angeborene Immunantwort auslöst.

Einer der Hauptwege der Entzündung ist der Signalweg der Entzündungen. Das Inflammasom ist ein komplexes System intrazellulärer Proteine, die sich sammeln, wenn Stress- / Gefahrensignale erkannt werden und die Reifung und Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine (Interleukin-1β und Interleukin-18) auslösen. Mausmodelle, denen das NLRP3-Inflammasom fehlt, zeigen eine Abnahme der Entzündung, der Glukoseintoleranz, der Degeneration des Hippocampus und der Neuroinflammation.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4017327

Bei älteren Menschen im Alter von 60 bis 90 Jahren war die Aktivierung von Inflammasomen (gemessen durch Expression von nlcrc4- und nlrc5-Genen in Vollblutzellen und Produktion von Interleukin-1β) positiv mit arterieller Hypertonie und assoziiert arterielle Steifheit und negativ mit persönlicher und familiärer Langlebigkeit verbunden.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28092664?dopt=Abstract Cholesterinkristalle

und β-Amyloid-Proteine können den Aufbau von Entzündungskomplexen mit Inflammasomen initiieren. Dieser Weg ist am Fortschreiten von atherosklerotischen Läsionen und Neuroinflammation bei Alzheimer beteiligt.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2946640
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3812809

Zusätzlich zur Entzündung umfasst die Immunosensitivität quantitative und funktionelle Veränderungen in vielen Faktoren sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Teils des Immunsystems.

Immunosensitivität kann den Alterungsprozess, der mit den oben beschriebenen Zeichen des Alterns verbunden ist, verschlimmern, insbesondere aufgrund der Unfähigkeit, Krankheitserreger sowie Präkanzerosen, alternde Zellen und missgebildete Proteine zu zerstören. A. Alpert et al. Haben eine IMM-AGE-Trajektorie der Immunalterung erstellt, auf deren Grundlage Mortalitätsrisiken aus allen Gründen vorhergesagt werden können.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6686855

Artikel: „Überarbeitung der Zeichen des Alterns zur Identifizierung von Markern des biologischen Alters“

Diagnose des Alterns anhand von 9 Kennzeichen der Alterungserscheinungen