👏 💪🏾 🌽 Immunabdruck im Kindesalter: der Ursprung des Virenschutzes 👨 🚶🏿 😭

Fast alle von uns haben Nachrichten über das sich ausbreitende Coronavirus gehört oder gelesen. Wie bei jeder anderen Krankheit ist eine frühzeitige Diagnose im Kampf gegen das neue Virus wichtig. Allerdings zeigen nicht alle infizierten Personen die gleichen Symptome, und selbst Scanner an Flughäfen, die Anzeichen einer Infektion erkennen sollen, identifizieren einen Patienten nicht immer erfolgreich unter einer Menge von Passagieren. Es stellt sich die Frage, warum sich das gleiche Virus bei verschiedenen Menschen auf unterschiedliche Weise manifestiert. Die erste Antwort ist natürlich Immunität. Dies ist jedoch nicht der einzige wichtige Parameter, der die Variabilität der Symptome und die Schwere der Krankheit beeinflusst. Wissenschaftler der University of California und von Arizona (USA) haben herausgefunden, dass die Stärke der Resistenz gegen Viren nicht nur von den Subtypen der Influenza abhängt, an denen eine Person während ihres gesamten Lebens erkrankt ist, sondern auch von ihrer Reihenfolge.Was genau haben Wissenschaftler herausgefunden, welche Methoden wurden in der Studie verwendet und wie kann diese Arbeit im Kampf gegen Epidemien helfen? Antworten auf diese Fragen finden wir im Bericht der Forschungsgruppe. Gehen.

Studienbasis

Wie wir wissen, manifestiert sich die Grippe bei verschiedenen Menschen auf unterschiedliche Weise. Neben dem menschlichen Faktor (Immunsystem, Verwendung antiviraler Medikamente, vorbeugende Maßnahmen usw.) ist das Virus selbst oder vielmehr sein Subtyp, mit dem der eine oder andere Patient infiziert ist, ein wichtiger Aspekt. Jeder Subtyp hat seine eigenen Merkmale, einschließlich des Grads der Niederlage verschiedener demografischer Gruppen. Wissenschaftler stellen fest, dass die derzeit am häufigsten auftretenden Viren H1N1 ("Schweinegrippe") und H3N2 (Influenza Hongkong) Menschen unterschiedlichen Alters auf unterschiedliche Weise betreffen: H3N2 ist die Ursache für die schwerwiegendsten Krankheitsfälle bei älteren Menschen, er wird auch den meisten Todesfällen zugeschrieben ;; H1N1 ist weniger tödlich, betrifft jedoch am häufigsten Menschen mittleren Alters und junge Menschen.

Solche Unterschiede können sowohl auf den Unterschied in der Evolutionsrate der Viren selbst als auch auf den Unterschied im Immunabdruck * bei Kindern zurückzuführen sein.

Immunabdruck * ist eine Art Langzeitgedächtnis des Immunsystems, das auf der Grundlage erfahrener viraler Angriffe auf den Körper und seiner Reaktionen auf ihn gebildet wird.

In dieser Studie führten Wissenschaftler eine Analyse epidemiologischer Daten durch, um herauszufinden, ob die Prägung im Kindesalter die Epidemiologie der saisonalen Grippe beeinflusst und wenn ja, hauptsächlich durch das homosubtypische * Immungedächtnis oder durch ein breiteres heterosubtipisches * Gedächtnis funktioniert .

Homosubtypische Immunität * - Eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren trägt zur Entwicklung der Immunabwehr gegen einen bestimmten Subtyp des Virus bei.

Heterosubtypische Immunität * - Eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren fördert die Entwicklung einer Immunabwehr gegen Substämme, die nicht mit diesem Virus verwandt sind.

Mit anderen Worten, die Immunität der Kinder und alles, was er überlebt hat, prägt die Immunität fürs Leben. Frühere Studien haben gezeigt, dass Erwachsene eine stärkere Immunität gegen die Arten von Viren haben, die sie im Kindesalter infiziert haben. Kürzlich wurde auch festgestellt, dass das Prägen vor neuen Subtypen des Aviären Influenzavirus derselben phylogenetischen Gruppe von Hämagglutinin ( Hämagglutinin , HA) wie bei der ersten Infektion im Kindesalter schützt .

Bis vor kurzem wurde eine enge Kreuzschutzimmunität, die für Varianten eines HA-Subtyps spezifisch ist, als Hauptschutzmethode gegen saisonale Grippe angesehen. Es gibt jedoch neue Hinweise darauf, dass die Bildung der Immunität durch das Gedächtnis anderer Influenza-Antigene (z. B. Neuraminidase, NA) beeinflusst werden kann. Seit 1918 wurden drei Subtypen von HA bei Menschen registriert: H1, H2 und H3. Gleichzeitig gehören H1 und H2 zur phylogenetischen Gruppe 1 und H3 zur Gruppe 2.

Wenn wir die Tatsache berücksichtigen, dass das Prägen höchstwahrscheinlich mehrere Änderungen im Immungedächtnis verursacht, können wir davon ausgehen, dass diese Änderungen eine bestimmte Hierarchie aufweisen.

Wissenschaftler stellen fest, dass seit 1977 zwei Subtypen der Influenza A, H1N1 und H3N2, saisonal in der Bevölkerung zirkulieren. Darüber hinaus waren die Unterschiede in der Demographie der Infektion und in den Symptomen ziemlich offensichtlich, aber wenig verstanden. Diese Unterschiede können mit Prägungen in der Kindheit verbunden sein: Ältere Menschen waren mit ziemlicher Sicherheit in der Kindheit H1N1 ausgesetzt (von 1918 bis 1975 war dies der einzige Subtyp, der unter Menschen zirkulierte). Daher sind diese Menschen derzeit besser vor modernen saisonalen Varianten des Virus dieses Subtyps geschützt. In ähnlicher Weise bezieht sich bei jungen Menschen die höchste Wahrscheinlichkeit eines Abdrucks in der Kindheit auf moderneres H3N2 (Bild Nr. 1), was mit der relativ geringen Anzahl klinisch erfasster Fälle von H3N2 in dieser demografischen Gruppe übereinstimmt.

Bild Nr. 1: Varianten von Modellen der Abhängigkeit der Immunität vom Abdruck im Kindesalter und dem Faktor der Virusentwicklung.

Andererseits können diese Unterschiede mit der Entwicklung der Virussubtypen selbst zusammenhängen. H3N2 zeigt also eine schnellere Drift * seines antigenen Phänotyps als H1N1.

Antigendrift * - Veränderungen der immunogenen Oberflächenfaktoren von Viren.

Aus diesem Grund kann H3N2 eine zuvor gebildete Immunität bei immunologisch erfahrenen (zuvor kranken) Erwachsenen besser vermeiden, während H1N1 in seiner Wirkung nur auf immunologisch unerfahrene (zuvor nicht kranke) Kinder relativ begrenzt sein kann.

Um alle möglichen Hypothesen zu testen, führten die Wissenschaftler eine Analyse epidemiologischer Daten durch und erstellten Wahrscheinlichkeitsfunktionen für jede Variante statistischer Modelle, die unter Verwendung des Akaike-Informationskriteriums (AIC) verglichen wurden.

Eine zusätzliche Analyse der Hypothese wurde ebenfalls durchgeführt, bei der die Unterschiede nicht auf Prägungen in der Evolution von Viren zurückzuführen sind.

Studienvorbereitung

Daten des Arizona State Department of Health (ADHS) wurden verwendet, um die Hypothesen zu modellieren, nämlich 9.510 Fälle von saisonalem H1N1 und H3N2 im gesamten Bundesstaat. Ungefähr 76% der gemeldeten Fälle wurden in Krankenhäusern und Labors registriert, die übrigen Fälle wurden in den Labors nicht spezifiziert. Es ist auch bekannt, dass ungefähr die Hälfte der im Labor festgestellten Fälle ziemlich schwerwiegend war und daher zu einem Krankenhausaufenthalt führte.

Die in der Studie verwendeten Daten beziehen sich auf einen Zeitraum von 22 Jahren: von der Grippesaison 1993–1994 bis zur Saison 2014–2015. Es ist anzumerken, dass die Stichprobengröße nach der Pandemie 2009 stark zugenommen hat, da dieser Zeitraum von der Stichprobe ausgeschlossen wurde (Tabelle Nr. 1).

Tabelle 1: Epidemiologische Daten von 1993 bis 2015 zu aufgezeichneten Fällen von H1N1- und H3N2-Viren.

Es ist auch wichtig zu berücksichtigen, dass die kommerziellen US-Laboratorien seit 2004 verpflichtet sind, alle Daten bezüglich der Virusinfektion von Patienten an die Gesundheitsbehörden zu übermitteln. Die meisten analysierten Fälle (9150/9451) wurden jedoch ab der Saison 2004–2005 nach Inkrafttreten dieser Regel beobachtet.

Von allen 9.510 Fällen wurden 58 ausgeschlossen, da es sich um Personen mit einem Geburtsjahr vor 1918 handelte (deren Prägungsstatus kann nicht eindeutig bestimmt werden), und ein weiterer Fall aufgrund eines falsch angegebenen Geburtsjahres. Somit wurden 9541 Fälle in das Analysemodell aufgenommen.

In der ersten Phase der Modellierung wurden die Wahrscheinlichkeiten für das Einprägen von Viren von H1N1, H2N2 oder H3N2 bestimmt, die für das Geburtsjahr spezifisch sind. Diese Wahrscheinlichkeiten spiegeln das Muster der Exposition gegenüber Influenza A bei Kindern und deren Prävalenz über Jahre wider.

Die meisten Menschen, die zwischen den Pandemien 1918 und 1957 geboren wurden, waren erstmals mit dem Subtyp H1N1 infiziert. Menschen, die zwischen den Pandemien von 1957 und 1968 geboren wurden, waren fast alle mit dem H2N2-Subtyp ( 1A ) infiziert . Und seit 1968 ist H3N2 der dominierende Subtyp des Virus, der die Infektion der meisten Menschen aus der jungen Bevölkerungsgruppe verursachte.

Trotz der Prävalenz von H3N2 zirkuliert H1N1 seit 1977 immer noch saisonal in der Bevölkerung, was bei einigen seit Mitte der 1970er Jahre geborenen Menschen zu Abdrücken führt (1A ).

Wenn das Prägen auf der Ebene des HA-Subtyps eine Infektionswahrscheinlichkeit während der saisonalen Grippe darstellt, sollte die Wirkung von HA auf die H1- oder H3-Subtypen in der frühen Kindheit eine lebenslange Immunität gegen modernere Varianten desselben HA-Subtyps bieten. Wenn die Prägeimmunität hauptsächlich gegen bestimmte Arten von NA (Neuraminidase) wirkt, ist der lebenslange Schutz für N1 oder N2 charakteristisch ( 1B ).

Wenn das Bedrucken auf einer breiteren NA basiert, d.h. Da ein Schutz gegen ein breiteres Spektrum von Subtypen stattfindet, sollten Personen mit Prägungen von H1 und H2 vor modernen saisonalen H1N1 geschützt werden. Gleichzeitig werden Personen mit H3-Prägung nur vor modernem saisonalem H3N2 ( 1B ) geschützt .

Wissenschaftler stellen fest, dass die Kollinearität (grob gesagt Parallelität) der Vorhersagen verschiedener Prägungsmodelle ( 1D - 1I ) angesichts der begrenzten Vielfalt antigener Influenza-Subtypen, die im letzten Jahrhundert in der Bevölkerung zirkulierten, unvermeidlich war.

Die wichtigste Rolle bei der Unterscheidung zwischen Prägungen auf der Ebene des HA-Subtyps, des NA-Subtyps oder auf der Ebene der HA-Gruppe spielen Menschen mittleren Alters, die sich zuerst mit H2N2 infiziert haben ( 1B ).

Jedes der getesteten Modelle verwendete eine lineare Kombination aus Infektion in Bezug auf Alter ( 1C ) und Infektion in Bezug auf das Geburtsjahr ( 1D - 1F ), um die Verteilung der Fälle von H1N1 oder H3N2 ( 1G ) zu erhalten- 1I ).

Insgesamt wurden 4 Modelle erstellt: Das einfachste enthielt nur den Altersfaktor, und Druckfaktoren auf der Ebene des HA-Subtyps, auf der Ebene des NA-Subtyps oder auf der Ebene der HA-Gruppe wurden komplexeren Modellen hinzugefügt.

Die Kurve des Altersfaktors hat die Form einer Stufenfunktion, bei der das relative Infektionsrisiko in der Altersgruppe 0–4 auf 1 gesetzt wurde. Neben der primären Altersgruppe gab es auch folgende: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74– 80, 81+.

In den Modellen, die die Auswirkungen des Abdrucks enthielten, wurde angenommen, dass der Anteil der Personen in jedem Geburtsjahr mit Schutzabdruck im Kindesalter proportional zur Verringerung des Infektionsrisikos ist.

Auch der Faktor der Virusentwicklung wurde in der Simulation berücksichtigt. Hierzu wurden Daten verwendet, die den jährlichen Antigenfortschritt beschreiben, der als durchschnittlicher Antigenabstand zwischen Stämmen einer bestimmten Viruslinie (H1N1 vor 2009, H1N1 nach 2009 und H3N2) definiert wurde. Der "Antigenabstand" zwischen zwei Influenzastämmen wird als Indikator für die Ähnlichkeit des antigenen Phänotyps und den möglichen Kreuzschutz des Immunsystems verwendet.

Um die Auswirkung der Antigenentwicklung auf die Altersverteilung der Epidemie zu bewerten, wurden Änderungen des Anteils der Fälle bei Kindern in den Jahreszeiten getestet, in denen starke Antigenänderungen auftraten.

Wenn das Ausmaß der Antigendrift ein entscheidender Faktor für das altersbedingte Infektionsrisiko ist, sollte der Anteil der bei Kindern beobachteten Fälle negativ mit dem jährlichen Antigenfortschritt in Verbindung gebracht werden. Mit anderen Worten, Stämme, die im Vergleich zur vorherigen Saison keine signifikanten Antigenveränderungen erfahren haben, sollten eine bereits bestehende Immunität bei Erwachsenen mit immunologischer Erfahrung nicht vermeiden können. Solche Stämme werden in der Bevölkerung, die keine immunologische Erfahrung hat, dh bei Kindern, aktiver sein.

Forschungsergebnisse

Die Analyse der Daten über die Jahre zeigte, dass saisonales H3N2 die Hauptinfektionsursache bei der älteren Bevölkerung war, während H1N1 Menschen mittleren Alters und junge Menschen betraf (Bild Nr. 2).

Bild Nr. 2: Altersverteilung der H1N1- und H3N2-Grippe zu verschiedenen Zeitpunkten.

Dieses Muster war sowohl in den Daten vor als auch nach der Pandemie 2009 vorhanden.

Die Daten zeigten, dass das Prägen auf der Ebene des NA-Subtyps das Prägen auf der Ebene des HA-Subtyps überwiegt (ΔAIC = 34,54). Darüber hinaus fehlte auf der Ebene der HA-Gruppe fast vollständig die Prägung (ΔAIC = 249,06), ebenso wie die vollständige Abwesenheit der Prägung (ΔAIC = 385,42).

Bild Nr. 3: Bewertung der Konformität von Modellen mit den Forschungsdaten.

Visuelle Konformitätsbewertung von Modellen ( 3C und3D ) hat bestätigt, dass Modelle mit Prägeeffekten auf engen Ebenen der NA- oder HA-Subtypen am besten zu den in der Studie verwendeten Daten passen. Die Tatsache, dass ein Modell, in dem keine Prägung vorhanden ist, nicht durch Daten gestützt werden kann, legt nahe, dass die Prägung ein äußerst wichtiger Aspekt für die Bildung der Immunität in der erwachsenen Bevölkerung in Bezug auf saisonale Influenza-Subtypen ist. Das Bedrucken erfolgt jedoch nach einer sehr engen Spezialisierung, dh es wirkt ausschließlich auf einen bestimmten Subtyp und nicht auf eine ganze Reihe von Influenza-Subtypen.

Tabelle Nr. 2: Bewertung der Konformität von Modellen mit Forschungsdaten.

Unter Berücksichtigung der demografischen Verteilung nach Alter war das erwartete altersbedingte Risiko bei Kindern und älteren Menschen am höchsten, was der Akkumulation des Immungedächtnisses im Kindesalter und einer Schwächung der Immunfunktion bei älteren Menschen entsprach ( 3A zeigt eine ungefähre Kurve aus dem besten Modell). Die Schätzungen der Prägeparameter waren kleiner als eins, was auf eine leichte Abnahme des relativen Risikos hinweist (Tabelle Nr. 2). Im Rahmen des besten Modells war die geschätzte Abnahme des relativen Abdruckrisikos im Kindesalter für H1N1 (0,34, 95% CI 0,29–0,42) stärker als für H3N2 (0,71, 95% CI 0,62–0,82).

Um die Auswirkung der Virusentwicklung auf die Altersverteilung des Infektionsrisikos zu testen, suchten die Wissenschaftler nach einer Verringerung des Infektionsprozentsatzes bei Kindern in Zeiten, die mit Antigenveränderungen verbunden sind, wenn Stämme mit hoher Antigendrift Erwachsene immunologisch stärker infizierten.

Eine Analyse der Daten zeigte eine leicht negative, aber nicht signifikante Beziehung zwischen dem jährlichen Anstieg der Antigenaktivität und dem Prozentsatz der bei Kindern beobachteten Fälle von H3N2 ( 4A ).

Bild 4: Die Auswirkung der Virusentwicklung auf den altersbedingten Risikofaktor für Infektionen.

Zwischen den Antigenveränderungen und dem Anteil der Fälle, die bei Kindern über 10 Jahren und bei Erwachsenen beobachtet wurden, bestand jedoch kein eindeutiger Zusammenhang. Wenn die virale Evolution eine wichtige Rolle bei dieser Verteilung spielen würde, gäbe es infolgedessen klarere Hinweise auf evolutionäre Effekte bei Erwachsenen, und zwar nicht nur beim Vergleich von Erwachsenen und Kindern unter 10 Jahren.

Wenn der Grad der evolutionären Veränderungen bei Viren für subtypspezifische Unterschiede in der Verteilung des epidemischen Alters dominiert, sollte ihre Altersverteilung der Infektionen ähnlicher aussehen, wenn die Subtypen H1N1 und H3N2 den gleichen Grad der jährlichen Ausbreitung des Antigens aufweisen.

Um die Nuancen der Studie genauer kennenzulernen, empfehle ich Ihnen, den Bericht von Wissenschaftlern zu lesen .

Epilog

In dieser Arbeit analysierten Wissenschaftler die epidemiologischen Daten von Infektionsfällen mit H1N1, H3N2 und H2N2. Die Datenanalyse zeigte eine klare Abhängigkeit des Abdrucks im Kindesalter und des Infektionsrisikos im Erwachsenenalter. Mit anderen Worten, wenn ein Kind in den 1950er Jahren infiziert wurde, als H1N1 zirkulierte und H3N2 fehlte, ist die Wahrscheinlichkeit einer H3N2-Infektion im Erwachsenenalter viel größer als die Wahrscheinlichkeit, H1N1 zu bekommen.

Die Hauptschlussfolgerung dieser Studie ist, dass es nicht nur wichtig ist, was eine Person in der Kindheit krank war, sondern auch in welcher Reihenfolge. Das im Laufe des Lebens gebildete Immungedächtnis "zeichnet" aktiv die Daten der ersten Virusinfektionen auf, was zu einer effektiveren Reaktion auf diese im Erwachsenenalter beiträgt.

Wissenschaftler hoffen, dass ihre Arbeit es ermöglichen wird, besser vorherzusagen, welche Altersgruppen anfälliger für die Auswirkungen eines bestimmten Influenza-Subtyps sind. Dieses Wissen kann dazu beitragen, die Ausbreitung von Epidemien zu verhindern, insbesondere wenn Sie eine begrenzte Anzahl von Impfstoffen unter der Bevölkerung verteilen müssen.

Diese Studie zielt nicht darauf ab, Superheilmittel für irgendeine Art von Grippe zu finden, obwohl das großartig wäre. Es zielt darauf ab, was im Moment viel realer und wichtiger ist - die Ausbreitung von Infektionen zu verhindern. Wenn wir den Virus nicht sofort loswerden können, müssen wir über alle möglichen Tools verfügen, um ihn einzudämmen. Einer der treuesten Verbündeten einer Epidemie ist die nachlässige Haltung sowohl des Staates als auch jeder einzelnen Person gegenüber dieser Epidemie. Panik ist natürlich nicht erforderlich, da sie sie nur verschlimmern kann, aber Sicherheitsvorkehrungen werden niemals schaden.

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