Get best of the week

إذن ما هو كل هذا ، "طي البروتين"؟



في جائحة COVID-19 الحالي ، كانت هناك العديد من المشاكل التي هاجمها المتسللون بكل سرور. من الواجهات المطبوعة على طابعة ثلاثية الأبعاد والأقنعة الطبية محلية الصنع إلى استبدال جهاز تهوية ميكانيكي متكامل ، ألهم هذا الدفق من الأفكار الروح وأبهجها. في الوقت نفسه ، كانت هناك محاولات للتقدم في مجال آخر: في دراسات تهدف إلى مكافحة الفيروس نفسه.

على ما يبدو ، فإن النهج لمحاولة الوصول إلى مصدر المشكلة بالذات لديه أكبر إمكانية لوقف الوباء الحالي والتقدم على جميع الوباء اللاحق. هذا النهج من فئة "التعرف على عدوك" يقر مشروع الحوسبة Folding @ Home. قام الملايين من الأشخاص بالتسجيل في المشروع والتبرع بجزء من القوة الحاسوبية لمعالجاتهم ووحدات معالجة الرسومات ، مما أدى إلى إنشاء أكبر كمبيوتر فائق [موزع] في التاريخ.

ولكن ما هي بالضبط كل هذه exaflops المستخدمة؟ لماذا من الضروري إلقاء مثل هذه القوة الحسابية على طي [تكديس] البروتينات ؟ ما هي الكيمياء الحيوية التي تعمل هنا ، فلماذا يجب تكديس البروتينات؟ فيما يلي نظرة عامة سريعة على طي البروتين: ما هو ، وكيف يحدث ، وما هي أهميته.

أولاً ، أهم شيء: لماذا تحتاج إلى البروتينات؟


البروتينات هي هياكل حيوية. فهي لا توفر مواد بناء للخلايا فحسب ، ولكنها تعمل أيضًا كمحفزات للأنزيمات لجميع التفاعلات الكيميائية الحيوية تقريبًا. البروتينات ، سواء الإنشائية أو الإنزيمية ، هي سلاسل طويلة من الأحماض الأمينية مرتبة في تسلسل محدد. يتم تحديد وظائف البروتينات من خلال ما هي الأحماض الأمينية الموجودة في أماكن معينة من البروتين. إذا احتاج البروتين ، على سبيل المثال ، إلى الارتباط بجزيء موجب الشحنة ، فيجب ملء الوصلة بأحماض أمينية سالبة الشحنة.

لفهم كيفية حصول البروتينات على البنية التي تحدد وظيفتها ، تحتاج إلى مراجعة أساسيات البيولوجيا الجزيئية وتدفق المعلومات في الخلية.

يبدأ إنتاج البروتين أو التعبير بعملية النسخ . أثناء النسخ ، يتحلل الحلزون المزدوج للحمض النووي ، الذي يحتوي على المعلومات الوراثية للخلية ، جزئيًا ، مما يمنح قواعد النيتروجين للوصول إلى إنزيم يسمى RNA polymerase . إن مهمة بوليميراز RNA هي عمل نسخة أو نسخ من RNA للجين. هذه النسخة من الجين ، تدعى messenger RNA (mRNA) ، هي جزيء واحد مثالي لإدارة مصانع البروتين داخل الخلايا ، الريبوسومات التي تنتج ، أو تترجم البروتينات.

تتصرف الريبوسومات مثل أجهزة التجميع - فهي تلتقط قالب mRNA وتطابقه مع قطع صغيرة أخرى من RNA ، وتنقل RNA (tRNA). يحتوي كل الحمض الريبي النووي النقال على منطقتين نشطتين - قسم ثلاثي القاعدة يسمى أنتيودون ، والذي يجب أن يتزامن مع كودونات مرنا المقابلة ، وموقع لربط حمض أميني محدد لهذا الكودون . أثناء الترجمة ، جزيئات الحمض الريبي النووي النقال في الريبوسوم تحاول بشكل عشوائي الارتباط بمرنا باستخدام مضادات الأضداد. إذا نجح ، فإن جزيء الحمض الريبي النووي النقال يربط حمضه الأميني بالجزيء السابق ، مشكلاً الرابط التالي في سلسلة الأحماض الأمينية المشفرة بواسطة مرنا.

هذا التسلسل من الأحماض الأمينية هو المستوى الأول من التسلسل الهرمي الهيكلي للبروتين ، وبالتالي يطلق عليهالهيكل الأساسي . تنبثق التركيبة الثلاثية الأبعاد للبروتين ووظائفه مباشرة من البنية الأساسية وتعتمد على الخصائص المختلفة لكل من الأحماض الأمينية وتفاعلها مع بعضها البعض. لولا هذه الخواص الكيميائية والتفاعلات مع الأحماض الأمينية ، ستبقى عديد الببتيدات تسلسلات خطية بدون بنية ثلاثية الأبعاد. ويمكن ملاحظة ذلك في كل مرة أثناء الطهي - في هذه العملية، و هيكل ثلاثي الأبعاد للبروتينات وحراريا التشويه والتحريف .

روابط طويلة المدى لأجزاء من البروتينات


تم إعطاء المستوى التالي للبنية ثلاثية الأبعاد ، التي تتجاوز المستوى الأساسي ، الاسم العبقري للهيكل الثانوي . يحتوي على روابط هيدروجينية بين الأحماض الأمينية ذات التأثير القريب نسبيًا. والنقطة الرئيسية في هذه التفاعلات الاستقرار يأتي الى أمرين: ل ولب ألفا و رقة بيتا . يشكل حلزون ألفا جزءًا ملتويًا بإحكام من عديد الببتيد ، وتشكل ورقة بيتا مساحة ناعمة وواسعة. كلا التكوينين لهما خصائص هيكلية ووظيفية ، اعتمادًا على خصائص الأحماض الأمينية المكونة لها. على سبيل المثال ، إذا كان حلزون ألفا يتكون بشكل أساسي من أحماض أمينية محبة للماء ، مثل أرجينين أو ليسين ، فمن المحتمل أن يشارك في التفاعلات المائية.


لوالب ألفا وأوراق بيتا في البروتينات. تتكون روابط الهيدروجين أثناء تعبير البروتين.

يشكل هذان الهيكلان ومجموعاتهما المستوى التالي من بنية البروتين - الهيكل الثالث . على عكس الأجزاء البسيطة من هيكل ثانوي ، يتأثر الهيكل الثالث بشكل أساسي بالرطوبة. تحتوي مراكز معظم البروتينات على أحماض أمينية مسعورة للغاية مثل ألانين أو ميثيونين، ويتم استبعاد الماء من هناك بسبب الطبيعة "الدهنية" للجذور. غالبًا ما تظهر هذه التراكيب في بروتينات الغشاء المضمنة في الخلايا الدهنية المزدوجة المحيطة بالخلايا. تبقى الأجزاء المضطربة من البروتينات مستقرة ديناميكيًا حراريًا داخل الجزء الدهني من الغشاء ، وتتعرض الأجزاء المحبة للماء للبروتين للبيئة المائية من كلا الجانبين.

يتم توفير استقرار الهياكل الثلاثية أيضًا من خلال الروابط طويلة المدى بين الأحماض الأمينية. يعمل جسر ثاني كبريتيد كمثال كلاسيكي لهذه الروابط.غالبا ما تنشأ بين جذرى السيستين. إذا كنت في مصفف الشعر أثناء إجراء تجعيد الشعر الدائم لبعض العملاء شممت رائحة مثل البيض الفاسد ، فهذا كان تشويه جزئي للهيكل الثالث للكيراتين الموجود في الشعر ، مروراً بتقليل روابط ثاني كبريتيد باستخدام مخاليط الثيول المحتوية على الكبريت .


يتم تثبيت البنية الثلاثية من خلال تفاعلات بعيدة المدى ، مثل كراهية الماء أو روابط ثاني كبريتيد.

يمكن أن تحدث روابط ثاني كبريتيد بين جذور السيستين في نفس سلسلة عديد الببتيد ، أو بين السيستين من سلاسل كاملة مختلفة. تشكل التفاعلات بين السلاسل المختلفة رباعيًامستوى بنية البروتين. الهيموغلوبين في الدم هو مثال رائع على البنية الرباعية . يتكون كل جزيء هيموغلوبين من أربعة غلوبين متطابقة ، أجزاء من بروتين ، يتم الاحتفاظ بكل منها في موضع معين داخل بولي ببتيد بواسطة جسور ثاني كبريتيد ، ويرتبط أيضًا بجزيء هيم يحتوي على الحديد. ترتبط جميع الجلوبين الأربعة بواسطة جسور ثاني كبريتيد بين الجزيئات ، ويرتبط الجزيء بالكامل تمامًا بالعديد من جزيئات الهواء في وقت واحد ، حتى أربعة ، وهو قادر على إطلاقها حسب الضرورة.

هياكل النمذجة بحثا عن علاج للمرض


تبدأ سلاسل البولي ببتيد بالتوافق مع الشكل النهائي أثناء الترجمة ، عندما تغادر السلسلة المتنامية الريبوسوم - تقريبًا كيف يمكن لقطعة من أسلاك سبائك الذاكرة أن تأخذ أشكالًا معقدة عند تسخينها. ومع ذلك ، كما هو الحال دائمًا في علم الأحياء ، كل شيء ليس بهذه البساطة.

في العديد من الخلايا ، تخضع الجينات المنسوخة لتحرير جاد قبل الترجمة ، مما يغير بشكل كبير البنية الأساسية للبروتين مقارنة بالتسلسل النقي لقواعد الجينات. في الوقت نفسه ، غالبًا ما يتم إدراج آليات الترجمة من خلال استخدام البروتينات الجزيئية المصاحبة ، التي ترتبط مؤقتًا بسلسلة البولي ببتيد الوليدة ، وتمنعها من اتخاذ أي شكل وسيط ، والتي لن تكون قادرة بعد ذلك على الانتقال إلى الصيغة النهائية.

كل هذا لأن توقع الشكل النهائي للبروتين ليس مهمة تافهة. لعقود ، كانت الطريقة الوحيدة لدراسة بنية البروتينات هي الطرق الفيزيائية مثل البلورات بالأشعة السينية. فقط في أواخر الستينيات ، بدأ الكيميائيون البيوفيزيائيون في بناء نماذج حسابية لطي البروتين ، مع التركيز بشكل أساسي على نمذجة البنية الثانوية. تتطلب هذه الأساليب ونسلها كميات هائلة من بيانات الإدخال بالإضافة إلى البنية الأساسية - على سبيل المثال ، جداول زاوية رابطة الأحماض الأمينية ، وقوائم كراهية الماء ، والحالات المشحونة وحتى الحفاظ على الهيكل والعمل على فترات زمنية تطورية - وكل ذلك من أجل تخمين كيف ستكون انظر إلى البروتين النهائي.

تعمل الأساليب الحسابية اليوم للتنبؤ بالهيكل الثانوي ، والعمل ، على وجه الخصوص ، في شبكة Folding @ Home ، بدقة تبلغ 80٪ تقريبًا - وهو أمر جيد جدًا ، نظرًا لتعقيد المهمة. ستتم مقارنة البيانات التي تم الحصول عليها من خلال النماذج التنبؤية للبروتينات مثل بروتين ارتفاع السارس CoV-2 مع بيانات من دراسة فيزيائية للفيروس. ونتيجة لذلك ، سيكون من الممكن الحصول على البنية الدقيقة للبروتين ، وربما لفهم كيف يرتبط الفيروس بمستقبلات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 للشخص الموجود في الجهاز التنفسي المؤدي إلى الجسم. إذا تمكنا من فهم هذه البنية ، فربما سنكون قادرين على العثور على الأدوية التي تمنع الارتباط وتمنع العدوى.

البحث عن طي البروتين هو في صميم فهمنا للعديد من الأمراض والعدوى التي حتى عندما نستخدم Folding @ Home لمعرفة كيفية التغلب على COVID-19 ، الذي لاحظنا نموه المتفجر مؤخرًا ، فإن هذه الشبكة لن تقف مكتوفة الأيدي لفترة طويلة عمل. هذه أداة بحثية ممتازة لدراسة نماذج البروتين التي تكمن وراء عشرات الأمراض المرتبطة بطي البروتين غير السليم - على سبيل المثال ، مرض الزهايمر أو نوع من مرض كروتزفيلد جاكوب ، والذي غالبًا ما يُسمى مرض جنون البقر. وعندما يظهر فيروس آخر حتمًا ، سنكون مستعدين لبدء قتال معه مرة أخرى.

More articles:


All Articles