Get best of the week

الخرز الذري من صنع الإنسان: التلاعب بالدورات الكبيرة



في محاولات لتفسير مصطلح "جزيء" لطفل ، يمكننا القول أنه مجموعة من العنب ، وأن العنب ذرات منفصلة. مبالغ فيها ، لكنها مفهومة تمامًا. عندما يتعلق الأمر بالدورات الكبيرة ، فمن المرجح أن تكون المقارنة بالخرز مناسبة ، لأن هذه الجزيئات تتكون من حلقات تتكون من ذرات. إن تفرد هذه الهياكل يكمن في شكلها ، الذي يحدد خصائصها. إذا كان يمكن التحكم في النموذج بطريقة يمكن التحكم فيها ، فيمكن أيضًا تغيير الخصائص. طور علماء من جامعة مونتريال (كندا) تقنية جديدة تسمح لك بالتحكم في الدورات الكبيرة من خلال عملية طبيعية تمامًا تسمى التحفيز الحيوي. كيف تعمل التقنية الجديدة بالضبط ، وما هي النتائج التي أظهرتها خلال الاختبارات ، وما المستقبل الذي ينتظر هذا الاكتشاف؟ سنبحث عن إجابات للأسئلة في تقرير العلماء. اذهب.

أساس الدراسة


الدورات الكبيرة هي هياكل فريدة من نوعها. يمكن أن تكون بمثابة ligands ، أي تكون جزيئات ترتبط بذرات أخرى من خلال تفاعلات المتبرعين - المتقبلين. تشير هذه العملية إلى نقل الشحنة بين متبرع (في هذه الحالة ، دورة ماكرو) ومستقبل (جانب الاستقبال ، أي جزيء أو ذرة أخرى) دون تكوين رابطة كيميائية بينهما.

غالبًا ما تصبح نتيجة مثل هذه السندات رابطة تنسيق بين المتبرع والمقبول ، حيث تكون ligands هي الجهات المانحة لزوج الإلكترون. من المهم أن نلاحظ أنه خلال هذا التحول ، تخضع الخصائص الكيميائية للمشاركين في الرابطة أيضًا للتغييرات.

الإطار الدوري لدورة ماكرو قادر على فرض قيود خطيرة على دوران السندات *والتي يمكن أن تمنع المجموعات الوظيفية أو الشظايا الجزيئية الأخرى في المطابقة * التي من شأنها أن تكون غير مواتية للناظرية الحلقية (أي للهيكل الخطي بدلاً من الهيكل الدوري).
دوران الروابط * - دوران حول الخط بين ذرتين ملتزمتين (محور الرابطة) ، حيث يكون أحد طرفي الرابطة ثابتًا والأخرى تدور.
التشكل * هو الترتيب المكاني للذرات في جزيء معين التكوين.
لوحظت حالة مماثلة مع السيكلوفانات الحلزونية المستوية (في المستوى) - مجموعة فرعية من الدورات الكبيرة التي يحد من تشكيلها أو حجمها دوران الوحدة العطرية * في الإطار.
Aromaticity * هي خاصية لبعض المركبات الكيميائية ، والتي بسببها تظهر الحلقة المترافقة من الروابط غير المشبعة استقرارًا مرتفعًا بشكل غير طبيعي.


الصورة رقم 1

وفقًا للعلماء ، تم بالفعل دراسة الصفات المستوية في تربينات * من المنتجات الطبيعية ، وكذلك في الببتيدات الحلقية الكبيرة ( 1 أ ).
Terpenes * - فئة من الهيدروكربونات بتركيبة C 5 H 8 n ، هي نتاج بلمرة أيزوبرين. تم العثور على تربينات في الطبيعة بكميات كبيرة في الصنوبريات.
ومع ذلك ، على الرغم من المعرفة الواسعة ، فإن الطرق الاصطناعية المستخدمة في إنشاء سيكلوفان الببتيد تطرح عددًا من المشاكل. يتمثل العامل الرئيسي في الحاجة إلى تكوين دورة ماكرو صلبة وكثيفة في كثير من الأحيان مع الحفاظ على مستويات عالية من الانتقاء التفاعلي * .
Enantioselection * - اختيار enantiomer * محدد لمنتج كمنتج تفاعل.

Enantiomers هي زوج من الأيزومرات المكانية التي لها نفس البنية ، ولكنها مختلفة (في هذه الحالة ، المرآة) المكانية.
لذلك ، يمكن تقسيم تقنيات التدوير الكلي الانتقائي للأتروبوس إلى فئتين رئيسيتين ( 1B ).

المركب المساعد الأكثر استخدامًا هو تكوين السلائف الحلقية عبر تفاعلات غير تساهمية. أقل استخدامًا هو التحفيز * لعدم التماثل أثناء تكوين السيكلوفان.
الحفز * - التسارع الانتقائي لأحد الاتجاهات المحتملة للتفاعل الكيميائي بسبب عمل المحفز.
تم استخدام التحفيز الحيوي الذي تم النظر فيه في هذا العمل سابقًا ، ومع ذلك ، في الدراسات السابقة ، كانت طريقة DKR (الانقسام الحركي الديناميكي) أكثر تعقيدًا وتتكون من خطوات إضافية تسبق النتيجة المرجوة. هذه الخطوة هي نزع الصقل (إزالة مجموعة أو أكثر من مجموعات الأسيل من المركب) للوصول إلى الكحول والأمين ( 1C ).

إذا قارنا الطريقة المقترحة في هذه الدراسة مع طريقة DKR ، يمكننا تحديد عدد من الاختلافات ( 1D ).

أولاً ، في DKR ، يكون acylation مؤقتًا ، نظرًا لأن الكحول أو الأمين المجاني مطلوب عادة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إضافة عامل الأسيلة بشكل زائد لتحسين معدل التفاعل والمنتج الناتج. في عملية التدوير الكبير ، يكون الأستيل متأصلاً في المنتج النهائي ، كما أن قياس العناصر المتكافئة (نسبة الكتلة) بين الكحول وعامل الأسيل أمر طبيعي.

ثانيًا ، في حالة عدم وجود كحوليات ثانوية ، من الضروري استخدام عملية تأنيث مختلفة. على الرغم من الصعوبات ، يعتقد العلماء أن البديل DKR الحفاز الحيوي لإنتاج السيكلوفان المستوي المستوي لديه إمكانات كبيرة.

خلاصة القول هي أن الليباز المتاح تجاريًا (إنزيمات قابلة للذوبان في الماء) يتمتع بثبات حراري ممتاز وانتقائية عالية ، مما يجعلها كواشف مثالية لعمليات التسيير الكلي من خلال التحفيز الحيوي.

وضع الباحثون على عاتقهم مهمة إنشاء تقنية تسمح باستخدام لبنات بناء بسيطة ومعقولة التكلفة في تركيب دورات macrocycles.

لإنجاز هذه المهمة ، تقرر استخدام الأحماض العادية (الأحماض ثنائية الأساس) أو المحولات (مركب عضوي يحتوي على مجموعتين وظيفيتين استر) كموصلات أليفاتية (مميزة بالحرف A في الصورة 1D ).

يمكن أيضًا أن تكون المعالجة الكيمائية بالإنزيمات الكيمائية ممكنة عن طريق الأستلة المتسلسلة باستخدام الليباز على الجليكول العطري (كحول ثنائي الهيدروجين) (الحرف B في الصورة 1D ).

على النقيض من عملية DKR الكلاسيكية ، يحدث ترقيم * وسيط C عن طريق الدوران الحر للحلقة العطرية.
Racemization * هو تحويل مادة تحتوي على enantiomer إلى مادة تحتوي على أكثر من enantiomer.
على الرغم من الخصائص الإيجابية العديدة للطريقة قيد النظر عن طريق التسيير الكلي الكيميائي الإنزيمي ، هناك عدد من المشاكل. أحدها هو حقيقة أن إغلاق الحلقة يمكن أن يؤدي إلى دورة ماكرو "صلبة" ، ويجب أن يكون الإنزيم قادرًا على المساهمة في إغلاق الحلقة هذا.

وفقا للعلماء ، كان من الممكن زيادة درجة الحرارة لتحفيز التكاثر الكلي ، ولكن هذا يمكن أن يؤدي إلى تحلل الإنزيم أو إلى تأثير ضار على الاستقرار المطابق للسيكلوفان.

لتسهيل التدوير الكلي ، يمكن أيضًا استخدام المحولات الأطول A ، ولكن يجب أن تكون البدائل العطرية R1 أكثر ضخامة من أجل الحد من دوران جسر ansa (من حلقة anse - loop الفرنسية ). نائب الحجمR1 حاسمة أيضًا لأنها يجب أن تؤثر على انتقائية الإنزيم ، ولكن لا يجب أن تؤثر سلبًا على التفاعل.

في الكحوليات الثانوية DKR ، تم استخدام CALB سابقًا ، أي lapase B hydrolases المبيضات القطبية الجنوبية (الفطريات) ، والتي أظهرت نتائج ممتازة. لذلك ، تقرر استخدامه في هذه الدراسة ( 2A ).


الصورة رقم 2

أولاً ، تم تقييم جزيء يحتوي على نواة عطرية غير مستبدلة ( 1 أ في الصورة 2 أ ) ، وبعد ذلك تم عزل الدورة الأكروية المطلوبة (المدورة بمرآة) ( 3 أ ).

بعد التأكد من أن CALB يمكن أن يحفز التسيير الكلي ، قام العلماء بفحص الدوران اللاحق باستبدال النواة العطرية لـ OMe (الميثوكسي) بالمجموعات ( 1 ب ). في هذه الحالة ، كان الناتج 10 ٪ فقط من paracyclophan ( 3b ). أظهر

التحليل الطيفي الذي تم إجراؤه بالرنين المغناطيسي النووي مع إشارات درجة حرارة متغيرة من بروتونات البنزيل (الموضحة باللون الأخضر عند 2A ) اندماج الإشارات عند 50 درجة مئوية.

كان التدوير الكبير باستخدام بدائل برومو أكبر (diol 1c ) أقل نجاحًا ، على الأرجح بسبب اصطدام استوائي غير موات بين diol benzyl diol المستبدلة والجزء النشط من الإنزيم.

في ضوء ذلك ، تقرر إعادة الديول الأصلي عن طريق دمج مجموعة الميثيلين بالقرب من النواة العطرية ( 5 في الشكل 2 ب ). مع diol الموسع ، كان من الممكن الحصول على paracyclophan المطلوب ( 6 في الشكل 2B ) مع إنتاجية جيدة وانتقائية عالية.

أظهر التحليل الطيفي لإشارات بروتونات البنزيل من باراسيكلوفان غياب اندماج الإشارة حتى عند 100 درجة مئوية. إذا تم تخفيض درجة الحرارة ، فقد انخفض إنتاج paracyclophan. إذا تم زيادته ، فلن يكون هناك تأثير إيجابي على paracyclophan الناتج.

على الرغم من حقيقة أن CALB أثر بشكل إيجابي على أستلة مراكز chiral الكربونية التي تركز على R ، فإنه لا يزال من غير الواضح كيف ستتكيف المناطق النشطة لـ CALB مع المستوى العطري prochiral من الدورة الكبيرة الناتجة.

لفهم أفضل لكيفية عمل مواقع CALB النشطة مع مطابقة مختلفة لركيزة السيكلوفان ، تم تنفيذ
إجراء الإرساء الجزيئي * ( 2C ).
الإرساء الجزيئي * هو طريقة النمذجة الجزيئية التي تسمح للمرء بالتنبؤ بالاتجاه والتشكيل الأكثر ملاءمة لجزيء واحد (ليجاند) في موقع ربط آخر (مستقبل) للحصول على بنية مستقرة.
يتم توجيه المنتج الرئيسي (-) - 6 (المميز باللون الأخضر عند 2C ) من خلال مجموعات الكربوكسيل إلى بقايا سيرين الحفاز القريبة (Ser 105 ) ، ويتم توجيه أحد بدائل البروم خارج المركز النشط.

الترجمة المتوقعة (+) - 6 (المميزة باللون الأصفر عند 2 درجة مئوية ) هي نتيجة اصطدام بين ذرة البروم و Leu 140 ، والتي تستبعد ربط ذرة البروم في منطقة مسعور تسمى Leu 140 و Ala 141 و Leu 144 . عند الالتحام بالديبروموديول الأولي (5) ، فإنه يدخل التجويف ، ويتم توزيع كحوله في اتجاه سيرين نشط حفازًا.

يمكن بسهولة إنتاج التوليف الحفاز الحيوي للباراسيكلوفان على مقياس غرام ، لذلك تقرر دراسة حجم الركيزة مع مراعاة حجم الحلقة.

على الرغم من أنه يمكن الحصول على ديبروموسيكلوفان 6 باستخدام diacid مع فاصل 6 ميثيلين [- (CH 2 ) 6 -] ، إلا أن تقليل الفاصل إلى أربع أو خمس وحدات ميثيلين لم يزيد بشكل كبير من تشوه الحلقة. ونتيجة لذلك ، تم الحصول على [12] و [13] دوريات متجانسة ذات انتقائية عالية (الصورة رقم 3).


الصورة رقم 3

يمكن الحصول على هذه السلسلة من الدورات الكبيرة باستخدام ذرات الكلور أو اليود لتحل محل بدائل البروم. لم يكن لتغيير حجم بدائل الهالوجين تأثير كبير على المحصول والنقاوة الحركية للباراسيكلوفان التي تم الحصول عليها [12] - [13] - [14] (10 → 12).

جعل توسيع جسر أنسا مع فاصل ميثيلين إضافي من الممكن الحصول على ما يكفي من [15] باراسيكلوفان (9). ومع ذلك ، كان المنتج الناتج في شكل خليط راسيمي ، مما يشير إلى أن الحلقة الأليفاتية الأكبر لم تعد تمنع دوران السيكلوفان المستوي.

جعل الحجم الأكبر من اليود من الممكن توليف paracyclophan (17) المخصب enantio (17). لمعرفة ما إذا كان الموقع النشط للإنزيم يمكنه نقل جسور ansi أكثر وظيفية ، تم تحضير جسور ansi وظيفية مع نواة مستبدلة من الفينيل (18) واستبدال ألكينيل (19) في إطارها ، بالإضافة إلى [14] - paracyclophan 20 ، الذي يحتوي على جسر ثنائي كبريتيد ، .

كما تم تحمل عدد من الثنائيات العطرية الوظيفية جيد التحمل أثناء التسيير الكلي. يمكن أن تتكون الدورة macrocycle 21 المستندة إلى Terphenyl من خلال التحلل الكبير ، وكذلك p-anisoyl و m-anisoyl cyclophanes (22 و 23 ، على التوالي) مع انتقائية عالية. كان من الممكن أيضًا توليف و [14] -باراسيكلوفان 24 و 25 ، والتي تحتوي على نوى مع بدائل فينيل ألكينيل أو هكسينيل.

أخيرًا ، تم الحصول على مشتقات C1- متماثلة مع انتقائية عالية. تم عزل Macrocycle 27 بواسطة بديل يوديد ووحدة ألكينيل ، في حين تم عزل macrocycle 28 بواسطة بديل بروميد واحد وعنصر مهجن Csp3 (بنزيل).

من الجدير بالذكر أن الدورات الكبيرة المستوية المحتوية على الهالوجين يمكن أن تعمل كمنصة لتوليف المشتقات الأخرى باستخدام طرق الربط المتقاطع الحديثة. على سبيل المثال ، يمكن إخضاع السيكلوفان 6 المستبدل من البروم إلى توليفة هيك (تفاعل هيك) لتكوين دورة ماكرو 30. ويمكن تحقيق نفس الشيء ، ولكن مع عائد أقل (19٪) بطريقة تحفيز حيوي ذات انتقائية عالية.

لمعرفة أكثر تفصيلا عن الفروق الدقيقة في الدراسة ، أوصي بالنظر في تقرير العلماء ومواد إضافية لها.

الخاتمة


لا يمكن تسمية هذه الدراسة بسهولة ، لأننا نتحدث عن نمذجة الهياكل الجزيئية. هذا العمل يذكرنا بعمل Hercule Poirot ، عندما يتم إيلاء اهتمام خاص لأدق التفاصيل ، لأن لها تأثيرًا كبيرًا على الصورة العامة.

تمت دراسة التحفيز الحيوي ، كطريقة للحصول على دورات macrociral مراوان ، لأول مرة في هذا العمل. كانت الطرق المستخدمة سابقًا أكثر تكلفة بكثير من حيث الموارد والوقت ، أو أنها استخدمت كواشف شديدة السمية. من ناحية أخرى ، جعل التحفيز الحيوي من الممكن ، باستخدام أكثر من المواد المتاحة ، مثل إنزيم CALB.

التحفيز الحيوي مهم لكل من الكيميائيين والأطباء ، لأنه يسمح لك بإعطاء مركبات جديدة وظائف جديدة بسبب إضافة هياكل إضافية.

يخطط مؤلفو الدراسة لتحسين منهجيتهم ، لأن الدورات الكبيرة لها إمكانات كبيرة في الطب (كمضادات حيوية وعوامل مضادة للسرطان) وحتى في الإلكترونيات (على سبيل المثال ، في تقنيات الليزر).

شكرا لكم على اهتمامكم ، ابقوا فضوليين وأتمنى لكم أسبوع عمل جيد يا رفاق :)

القليل من الدعاية :)


أشكركم على البقاء معنا. هل تحب مقالاتنا؟ هل تريد رؤية مواد أكثر إثارة للاهتمام؟ ادعمنا عن طريق تقديم طلب أو التوصية لأصدقائك VPS القائم على السحابة للمطورين من $ 4.99 ، وهو نظير فريد من نوعه لخوادم مستوى الدخول التي اخترعناها لك: الحقيقة الكاملة عن VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 نوى) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps من $ 19 أو كيفية تقسيم الخادم؟ (تتوفر الخيارات مع RAID1 و RAID10 ، حتى 24 مركزًا و 40 جيجابايت DDR4).

Dell R730xd أرخص مرتين في مركز بيانات Equinix Tier IV في أمستردام؟ فقط لدينا 2 x Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 TV من 199 دولارًا في هولندا!Dell R420 - 2x E5-2430 2.2 جيجا هرتز 6C 128 جيجا بايت DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - من 99 دولار! اقرأ عن كيفية بناء مبنى البنية التحتية الفئة c باستخدام خوادم Dell R730xd E5-2650 v4 بتكلفة 9000 يورو مقابل سنت واحد؟

More articles:


All Articles